(57) 1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль,
в которой Y представляет собой N или C-CN;
Z представляет собой N или CH;
X представляет собой N или CR³;
при условии, что по меньшей мере один из Y, Z или X представляет собой N;
R¹ представляет собой C_3-7циклоалкил или 4-7-членный гетероциклический фрагмент, причем гетероциклический фрагмент содержит от 1 до 2 атомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где циклоалкильный или гетероциклический фрагмент содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из -C_1-3алкила и -OH, при условии, что существует не более чем один -OH заместитель; или N(C_1-3алкил)₂, NH(C_1-3алкил) или NH(C_3-4циклоалкил), причем каждый C_1-3алкил замещен от 0 до 1 OH;
R² представляет собой -(L)_m-CON(R^N)₂, -(L)_m-SO₂R^S, -L-(CH₂)_nSO₂R^S, -L-(CH₂)_nCO₂H, -L-(CH₂)_nC(O)R^C, -L-(CH₂)_nCONHSO₂R^S, -L-(CH₂)_nSO₂NHCOR^S, -L-(CH₂)_nSO₂NHCONH₂ или -L-(CH₂)_n-тетразол-5-ил;
m равен 0 или 1;
n равен 0 или 1;
R^N представляет собой H или -C_1-3алкил;
R^S представляет собой H или -C_1-3алкил;
L представляет собой CH₂, CHF или CF₂;
R^C представляет собой -C_1-4алкилокси, -C_1-4алкилоксикарбонилокси-C_1-4алкилокси или -C_1-4алкил­карбонилокси-C_1-4алкилокси;
R³ представляет собой H, галоген, -CN, -C_1-3алкил, -OC_1-3алкил, -C_1-3алкил, замещенный от 1 до 3 атомами галогена, или -C_3-4циклоалкил; и
R⁴ представляет собой циклопропил, циклобутил или -C_1-3алкил, замещенный от 0 до 5 атомами галогена, как позволяет валентность.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
Y представляет собой N или C-CN;
Z представляет собой N или CH;
X представляет собой CR³;
при условии, что по меньшей мере один из Y или Z представляет собой N;
R¹ представляет собой C_3-7циклоалкил или 4-7-членный гетероциклический фрагмент, причем гетероциклический фрагмент содержит от 1 до 2 атомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где циклоалкильный или гетероциклический фрагмент содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из -C_1-3алкила и -OH, при условии, что существует не более чем один -OH заместитель; или N(C_1-3алкил)₂, NH(C_1-3алкил) или NH(C_3-4циклоалкил), причем каждый C_1-3алкил замещен от 0 до 1 OH;
R² представляет собой -(L)_m-CON(R^N)₂, -(L)_m-SO₂R^S, -L-(CH₂)_nSO₂R^S, -L-(CH₂)_nCO₂H, -L-(CH₂)_nC(O)R^C, -L-(CH₂)_nCONHSO₂R^S, -L-(CH₂)_nSO₂NHCOR^S, -L-(CH₂)_nSO₂NHCONH₂ или -L-(CH₂)_n-тетразол-5-ил;
m равен 0 или 1;
n равен 0 или 1;
R^N представляет собой H или -C_1-3алкил;
R^S представляет собой H или -C_1-3алкил;
L представляет собой CH₂, CHF или CF₂;
R^C представляет собой -C_1-4алкилокси, -C_1-4алкилоксикарбонилокси-C_1-4алкилокси или -C_1-4алкил­карбонилокси-C_1-4алкилокси;
R³ представляет собой H, галоген, -CN, -C_1-3алкил, -OC_1-3алкил, -C_1-3алкил, замещенный от 1 до 3 атомами галогена, или -C_3-4циклоалкил; и
R⁴ представляет собой -C_1-3алкил, замещенный от 0 до 5 атомами галогена, как позволяет валентность.
3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
Y представляет собой C-CN;
Z представляет собой N;
X представляет собой CR³;
R¹ представляет собой C_3-7циклоалкил или 4-7-членный гетероциклический фрагмент, причем гетероциклический фрагмент содержит от 1 до 2 атомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где циклоалкильный или гетероциклический фрагмент содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из -C_1-3алкила и -OH, при условии, что существует не более чем один -OH заместитель;
R² представляет собой -(L)_m-CON(R^N)₂, -(L)_m-SO₂R^S, -L-(CH₂)_nSO₂R^S, -L-(CH₂)_nCO₂H, -L-(CH₂)_nC(O)R^C, -L-(CH₂)_nCONHSO₂R^S, -L-(CH₂)_nSO₂NHCOR^S или -L-(CH₂)_n-тетразол-5-ил;
m равен 0 или 1;
n равен 0 или 1;
R^N представляет собой H или -C_1-3алкил;
R^S представляет собой H или -C_1-3алкил;
L представляет собой CH₂, CHF или CF₂;
R^C представляет собой -C_1-4алкилокси, -C_1-4алкилоксикарбонилокси-C_1-4алкилокси или -C_1-4алкилкарбонилокси-C_1-4алкилокси;
R³ представляет собой H, галоген, -CN, -C_1-3алкил, -OC_1-3алкил, -C_1-3алкил, замещенный от 1 до 3 атомами галогена, или -C_3-4циклоалкил; и
R⁴ представляет собой -C_1-3алкил, замещенный от 0 до 5 атомами галогена, как позволяет валентность.
4. Соединение по какому-либо одному из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
Y представляет собой N;
Z представляет собой N;
X представляет собой CR³;
R¹ представляет собой C_3-7циклоалкил или 4-7-членный гетероциклический фрагмент, причем гетероциклический фрагмент содержит от 1 до 2 атомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где циклоалкильный или гетероциклический фрагмент содержит от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из -C_1-3алкила и -OH, при условии, что существует не более чем один -OH заместитель;
R² представляет собой -(L)_m-CON(R^N)₂, -(L)_m-SO₂R^S, -L-(CH₂)_nSO₂R^S, -L-(CH₂)_nCO₂H, -L-(CH₂)_nC(O)R^C, -L-(CH₂)_nCONHSO₂R^S, -L-(CH₂)_nSO₂NHCOR^S или -L-(CH₂)_n-тетразол-5-ил;
m равен 0 или 1;
n равен 0 или 1;
R^N представляет собой H или -C_1-3алкил;
R^S представляет собой H или -C_1-3алкил;
L представляет собой CH₂, CHF или CF₂;
R^C представляет собой -C_1-4алкилокси, -C_1-4алкилоксикарбонилокси-C_1-4алкилокси или -C_1-4алкил­карбонилокси-C_1-4алкилокси;
R³ представляет собой H, галоген, -CN, -C_1-3алкил, -OC_1-3алкил, -C_1-3алкил, замещенный от 1 до 3 атомами галогена, или -C_3-4циклоалкил; и
R⁴ представляет собой -C_1-3алкил, замещенный от 0 до 5 атомами галогена, как позволяет валентность.
5. Соединение по какому-либо одному из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R^S представляет собой H или -CH₃.
6. Соединение по какому-либо одному из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R² представляет собой -CH₂CO₂H, -CH₂CO₂CH₃ или -CH₂CO₂CH₂CH₃.
7. Соединение по какому-либо одному из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R³ представляет собой H, -Cl, -CH₃, -CH₂CH₃, -O-CH₃, циклопропил или CN.
8. Соединение по какому-либо одному из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R⁴ представляет собой -CF₃, -CHF₂ или -CF₂CH₃.
9. Соединение по какому-либо одному из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ представляет собой 4-7-членный гетероциклический фрагмент, выбранный из азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила и пиперидин-1-ила, имеющий от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из -CH₃ и -OH, при условии, что существует не более чем один -OH заместитель.
10. Соединение по какому-либо одному из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ представляет собой азетидин-1-ил, имеющий от 1 до 2 -CH₃ заместителей и имеющий от 0 до 1 -OH заместителя, и в котором Y представляет собой C-CN и Z представляет собой N или Y и Z, каждый, представляют собой N.
11. Соединение по какому-либо одному из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ представляет собой циклобутил, имеющий от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из -CH₃ и -OH, при условии, что существует не более чем один -OH заместитель.
12. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:
[(1R,5S,6R)-3-{5-циано-6-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-2-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{3-хлор-5-циано-6-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-2-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
метил[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]ацетата;
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{5-циклопропил-2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{5-этил-2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{3-хлор-2-(1,1-дифторэтил)-6-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]пиридин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты и
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-5-метокси-6-(трифторметил)­пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты.
13. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:

14. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:
(2S,3R)-2,3-диметил-1-[4-{(1R,5S,6S)-6-[(метилсульфонил)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил]азетидин-3-ола;
2-[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-N-(метилсульфонил)ацетамида и
(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-6-(1H-тетразол-5-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана.
15. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:
[(1R,5S,6R)-3-{5-циано-6-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-2-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{3-хлор-5-циано-6-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-2-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты;
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-5-метил-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты и
[(1R,5S,6R)-3-{5-циано-4-(1,1-дифторэтил)-3-фтор-6-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]пиридин-2-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты.
16. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусную кислоту.
17. Соединение по п.16, причем соединение находится в кристаллической форме [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты.
18. Соединение по п.17, где кристаллическая форма характеризуется фактически следующими основными пиками порошковой рентгеновской дифрактограммы, выраженными через углы 2q, как измерено с использованием медного излучения, выбранными из 9,0, 10,4, 15,0 и 21,4 ±0,2°.
19. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусную кислоту.
20. Соединение по п.19, где соединение представляет собой кристаллическую форму натриевой соли [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]уксусной кислоты.
21. Соединение по п.20, где кристаллическая форма характеризуется фактически следующими основными пиками порошковой рентгеновской дифрактограммы, выраженными через углы 2q, как измерено с использованием медного излучения, выбранными из 5,9, 11,5, 11,8, 13,3 и 21,5 ±0,2°.
22. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, для которого показан ингибитор KHK, содержащая соединение формулы (I) по какому-либо из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
23. Способ лечения заболевания, для которого показан ингибитор KHK, где способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по какому-либо одному из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемой соли.

---