Евразийский сервер публикаций
Евразийский патент № 035120
Библиографические данные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Формула | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(57) 1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где X1 представляет собой CR7 или N; X2 представляет собой CH или N; Y выбран из группы, состоящей из: Z выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, C6-арила, C(O)NR4R5, C(O)OR6, C(O)C1-C6-алкила, C(O)C0-C6-алкил-C6-арила, C(O)-C3-C6-циклоалкила, C(O)-C2-C6-гетероциклила и C(O)C0-C6-алкилгетероарила, где арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C6-алкила, галогена, C1-C6-галогеналкила, гидрокси или C1-C6-алкокси; Ra и Rb представляют собой H или Ra и Rb вместе образуют конденсированный C6-арил; R1 представляет собой H; R2 выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила и C6-арила; R3 выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила и C6-арила; или R2 и R3 вместе образуют C2-C6-гетероциклил; R4 выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, C1-C6-алкил-OH и C1-C6-NH2; R5 представляет собой C1-C6-алкил; или R4 и R5 вместе образуют C2-C6-гетероциклил, где гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C6-алкила, галогена, C1-C6-галогеналкила, гидрокси или C1-C6-алкокси; R6 выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C0-C6-алкил-C6-арила, где арил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C6-алкила, галогена или гидрокси; и R7 выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила; где термин "гетероарил" относится к моно- или полициклической конденсированной или неконденсированной группировке или кольцевой системе, имеющей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, где гетероарильная группа содержит от пяти до шестнадцати кольцевых атомов, из которых один кольцевой атом выбран из атомов кислорода, серы и азота; ноль, один, два или три кольцевых атома представляют собой дополнительные гетероатомы, независимо выбранные из атомов кислорода, серы и азота; и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода; и термин "гетероциклил" относится к неароматическому 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членному кольцу или к би- или трициклической группе конденсированной или неконденсированной системы, где каждое кольцо содержит от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из атомов кислорода, серы и азота, и остальные атомы представляют собой атомы углерода. 2. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы II или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.1 или 2, где каждый из X1 и X2 представляет собой N или каждый из X1 и X2 представляет собой CH. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где Y представляет собой: 5. Соединение по любому из пп.1-4, где Z выбран из группы, состоящей из C(O)NR4R5, C(O)OR6, C(O)-C3-C6-циклоалкила, C(O)-C2-C6-гетероциклила и C(O)C0-C6-алкилгетероарила, где гетероарил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C6-алкила, галогена или гидрокси; R6 представляет собой C6-арил. 6. Соединение по любому из пп.1-4, где Z выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила и C6-арила. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где R2 представляет собой H. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где R3 представляет собой H, метил, этил, изопропил или фенил. 9. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы III или его фармацевтически приемлемая соль. 10. Соединение по п.9, где каждый из X1 и X2 представляет собой N или каждый из X1 и X2 представляет собой CH. 11. Соединение по п.9 или 10, где R2 представляет собой H. 12. Соединение по любому из пп.9-11, где R3 представляет собой H, метил или изопропил. 13. Соединение по любому из пп.9-12, где R4 представляет собой H и R5 представляет собой C1-C6-алкил. 14. Соединение по любому из пп.9-12, где R4 и R5 вместе образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила и пирролидинила, где морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и пирролидинил необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C6-алкила, галогена или гидрокси. 15. Соединение по любому из пп.9-14, где X1 и X2 представляют собой N; R1 представляет собой H; R2 представляет собой H; R3 представляет собой H или C1-C4-алкил; R4 и R5 вместе образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила и пирролидинила, где морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и пирролидинил необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из C1-C6-алкила, галогена или гидрокси. 16. Соединение по любому из пп.1-15, выбранное из: или их фармацевтически приемлемых солей. 17. Соединение по любому из пп.9-15, выбранное из: или их фармацевтически приемлемых солей. 18. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, опосредованного HDAC1 и/или HDAC2, содержащая соединение по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель. 19. Способ ингибирования активности HDAC1 и/или HDAC2 у субъекта, включающий введение соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли. 20. Способ лечения заболевания, опосредованного HDAC1 и/или HDAC2, у субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли. 21. Способ по п.20, где заболевание представляет собой миелодиспластический синдром. 22. Способ по п.20, где заболевание представляет собой гемоглобинопатию. 23. Способ по п.22, где гемоглобинопатия представляет собой серповидноклеточную анемию или бета-талассемию. 24. Способ по п.20, где заболевание представляет собой рак легкого, рак толстой кишки, рак молочной железы, нейробластому, лейкоз или лимфому. 25. Способ по п.20, где заболевание представляет собой острый миелогенный лейкоз или острый мегакариоцитарный лейкоз. 26. Способ по п.20, где заболевание представляет собой нейробластому. 27. Способ лечения серповидноклеточной анемии, бета-талассемии, миелодиспластического синдрома, острого миелогенного лейкоза, нейробластомы или острого мегакариоцитарного лейкоза у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли. 28. Способ по любому из пп.19-27, где субъект представляет собой человека. 29. Способ лечения заболевания или расстройства, обусловленного дефицитом GATA-связывающего белка 2 (Gata2), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли. 30. Способ увеличения экспрессии GATA-связывающего белка 2 (Gata2) в клетке, включающий приведение клетки в контакт с соединением по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой солью. 31. Способ по п.30, где гиперэкспрессия Gata2 индуцирует HbG (гамма-глобин). 32. Способ индукции экспрессии HbG (гамма-глобина) у субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли. Загрузка данных...
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||