(57) 1. Цитотоксическое соединение, представленное любой из следующих формул:

или его фармацевтически приемлемая соль,
где L' представлен одной из следующих формул:

Р представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков;
J представляет собой -СООН, -СООМе или группу реакционноспособного сложного эфира, выбранную из N-гидроксисукцинимидного сложного эфира, N-гидроксисульфосукцинимидного сложного эфира, нитрофенильного сложного эфира, динитрофенильного сложного эфира, сульфо-тетрафторфенильного сложного эфира и пентафторфенильного сложного эфира;
R_a и R_b, каждый независимо, представляют собой -Н, (С₁-C₃)алкил или -SO₃H;
m равен целому числу от 1 до 6;
m' равен 0 или целому числу от 1 до 6 и
Cy представляет собой циклический алкил, имеющий от 5 до 6 кольцевых атомов углерода, необязательно замещенный галогеном, -ОН, (С₁-C₃)алкилом, (С₁-C₃)алкоксигруппой или гало(С₁-C₃)алкилом;
Z^s представляет собой -Н, -SR^d, -C(=O)R^d1 или выбран из любой из следующих формул:


где q равен целому числу от 1 до 5;
n' равен целому числу от 2 до 6;
U представляет собой -Н или SO₃M;
М представляет собой Н⁺, Na⁺ или K⁺;
R^d представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или выбран из фенила, нитрофенила, динитрофенила, карбоксинитрофенила, пиридила или нитропиридила;
R^d1 представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода;
двойная линия между N и С символизирует одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то X отсутствует и Y представляет собой Н, а если это одинарная связь, то X представляет собой Н, Y представляет собой -ОН или SO₃M;
R₅ независимо представляет собой -Н или (С₁-C₃)алкил и
М представляет собой Н, Na⁺ или K⁺.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение представлено следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемой солью.
3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что L' представлен следующей формулой:

4. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что L' представлен следующей формулой:

5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что Р представляет собой пептид, содержащий от 2 до 5 аминокислотных остатков.
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что Р выбран из Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Lle-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N⁹-тозил-Arg, Phe-N⁹-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu, b-Ala-Leu-Ala-Leu и Gly-Phe-Leu-Gly, Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met и Met-Ala.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что соединение выбрано из любой из следующих формул:










или их фармацевтически приемлемых солей,
где R₁₀₀ представляет собой -ОН, -ОМе или
М представляет собой Н⁺, Na⁺ или K⁺;
Z^s представляет собой -Н, -SR^d или выбран из любой из следующих формул:

где U представляет собой -Н или SO₃M и
R^d представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или выбран из фенила, нитрофенила, карбоксинитрофенила, пиридила и нитропиридила.
8. Соединение, выбранное из одной из следующих формул:


или его фармацевтически приемлемая соль,
где R₁₀₀ представляет собой -ОН, -ОМе или
U представляет собой -Н или SO₃M и
М представляет собой Н, Na⁺ или K⁺.
9. Конъюгат, включающий цитотоксическое соединение и связывающийся с клетками агент (СКА), при этом цитотоксическое соединение ковалентно связано с СКА, где СКА представляет собой антитело или фрагмент антитела, который связывается с целевой клеткой, и указанное цитотоксическое соединение представлено одной из следующих формул:


или их фармацевтически приемлемых солей,
где L' представлен одной из следующих формул:

Р представляет собой аминокислотный остаток или пептид, содержащий от 2 до 20 аминокислотных остатков;
R_a и R_b, каждый независимо, представляют собой -Н, (С₁-C₃)алкил или -SO₃H;
m равен целому числу от 1 до 6;
m' равен 0 или целому числу от 1 до 6 и
Су представляет собой циклический алкил, имеющий от 5 до 6 кольцевых атомов углерода, необязательно замещенный галогеном, -ОН, (С₁-C₃)алкилом, (С₁-C₃)алкоксигруппой или гало(С₁-C₃)алкилом;
Z^s1 выбран из любой из следующих формул:


где q равен целому числу от 1 до 5;
n' равен целому числу от 2 до 6;
U представляет собой Н или SO₃M и
М представляет собой Н⁺, Na⁺ или K⁺;
двойная линия между N и С представляет одинарную связь или двойную связь при условии, что если это двойная связь, то X отсутствует и Y представляет собой Н, а если это одинарная связь, то X представляет собой Н, Y представляет собой -ОН или SO₃M;
R₅ независимо представляет собой -Н или (С₁-C₃)алкил и
М представляет собой Н, Na⁺ или K⁺.
10. Конъюгат по п.9, отличающийся тем, что соединение представлено следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемой солью.
11. Конъюгат по п.9 или 10, отличающийся тем, что L' представлен следующей формулой:

12. Конъюгат по п.9 или 10, отличающийся тем, что L' представлен следующей формулой:

13. Конъюгат по любому из пп.9-12, отличающийся тем, что Р представляет собой пептид, содержащий от 2 до 5 аминокислотных остатков.
14. Конъюгат по п.13, отличающийся тем, что Р выбран из Gly-Gly-Gly, Ala-Val, Val-Ala, Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Lle-Cit, Trp, Cit, Phe-Ala, Phe-N⁹-тозил-Arg, Phe-N⁹-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu, b-Ala-Leu-Ala-Leu, Gly-Phe-Leu-Gly, Val-Arg, Arg-Val, Arg-Arg, Val-D-Cit, Val-D-Lys, Val-D-Arg, D-Val-Cit, D-Val-Lys, D-Val-Arg, D-Val-D-Cit, D-Val-D-Lys, D-Val-D-Arg, D-Arg-D-Arg, Ala-Ala, Ala-D-Ala, D-Ala-Ala, D-Ala-D-Ala, Ala-Met и Met-Ala.
15. Конъюгат по п.10, отличающийся тем, что конъюгат выбран из любой из следующих формул:














или их фармацевтически приемлемых солей,
где r равен целому числу от 1 до 10 и
М представляет собой Н⁺, Na⁺ или K⁺.
16. Конъюгат, представленный одной из следующих формул:

или его фармацевтически приемлемая соль,
где СКА представляет собой антитело;
r представляет собой целое число от 1 до 10 и
М представляет собой Н⁺, Na⁺ или K⁺.
17. Конъюгат по любому из пп.9-16, отличающийся тем, что антитело или фрагмент антитела является одноцепочечным антителом, моноклональным антителом, одноцепочечным моноклональным антителом или фрагментом моноклонального антитела, который специфично связывается с целевой клеткой, химерным антителом, фрагментом химерного антитела, который специфично связывается с целевой клеткой, доменным антителом или фрагментом доменного антитела, который специфично связывается с целевой клеткой.
18. Конъюгат по любому из пп.9-16, отличающийся тем, что антитело выбирается из группы, состоящей из антитела против фолатного рецептора или фрагмента такого антитела, антитела против EGFR или фрагмента такого антитела, антитела против CD33 или фрагмента такого антитела, антитела против CD19 или фрагмента такого антитела, антитела против Muc1 или фрагмента такого антитела и антитела против CD37 или фрагмента такого антитела.
19. Конъюгат по п.17 или 18, отличающийся тем, что антитело является (а) антителом с измененной поверхностью, одноцепочечным антителом с измененной поверхностью или фрагментом упомянутых антител с измененной поверхностью, (b) моноклональным антителом, одноцепочечным моноклональным антителом или фрагментом упомянутых моноклональных антител или (с) гуманизированным антителом, одноцепочечным гуманизированным антителом или фрагментом гуманизированного антитела.
20. Фармацевтическая композиция для лечения рака у млекопитающего, содержащая конъюгат по любому из пп.9-19 и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Способ лечения рака у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-8 или конъюгата по любому из пп.9-19.
22. Способ по п.21, в котором рак представляет собой рак яичников, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, меланому, рак легкого, рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак простаты, эндометриальный рак, лимфому, миелодиспластический синдром (МДС), перитонеальный рак или лейкоз.
23. Способ по п.22, где рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого, лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому или миелодиспластический синдром, а лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый моноцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, эозинофильный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) или хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ).

---