|
| |
(11) | 033085 (13) B1 |
    Разделы: A B C E F G H  |
(21) | 201792670 |
(22) | 2016.06.03 |
(51) | C07D 405/14 (2006.01)
C07D 413/12 (2006.01)
C07D 413/14 (2006.01)
C07D 417/12 (2006.01)
C07D 405/12 (2006.01)
C07D 417/14 (2006.01)
C07D 513/04 (2006.01)
A61K 31/4155 (2006.01)
A61P 25/00 (2006.01) |
(31) | 20150169 |
(32) | 2015.06.05 |
(33) | FI |
(43) | 2018.04.30 |
(86) | PCT/FI2016/050400 |
(87) | WO 2016/193551 2016.12.08 |
(71) | (73) ОРИОН КОРПОРЕЙШН (FI) |
(72) | Ван Шоумин, Кумпулаинен Эса, Пюстюнен Ярмо, Похякаллио Антти, Хайкарайнен Ансси (FI) |
(74) | Медведев В.Н. (RU) |
(54) | ПРОИЗВОДНЫЕ 2-(1-ГЕТЕРОАРИЛПИПЕРАЗИН-4-ИЛ)МЕТИЛ-1,4- БЕНЗОДИОКСАНА В КАЧЕСТВЕ АЛЬФА2C-АНТАГОНИСТОВ |
(57) 1. Соединение формулы I
где А является 5-членным ненасыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, где указанное гетероциклическое кольцо не замещено, или указанное гетероциклическое кольцо замещено 1 заместителем R1, или указанное гетероциклическое кольцо замещено 2 заместителями R1 и R2, или указанное гетероциклическое кольцо замещено 3 заместителями R1, R2 и R3, или указанное гетероциклическое кольцо замещено 4 заместителями R1, R2, R3 и R4;
R1 является (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкилом, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси-(С=O)-, CN, (C1-C6)алкил-(С=O)-, R5R6N-, R5R6N-(С=O)-, R6(C=O)-R5N-, гетероциклилом, гетероциклил-N- или фенил-N-, где указанный гетероциклил или фенил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо является (C1-С6)алкилом, (C1-C6)алкокси, оксо или фенил(C1-C6)алкокси;
R2 является (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси или (C1-С6)алкокси(C1-C6)алкилом;
R3 является (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси или (C1-С6)алкокси(C1-C6)алкилом;
R4 является (C1-C6)алкилом;
R5 является Н или (C1-C6)алкилом и
R6 является Н или (C1-C6)алкилом;
или R1 и R2 образуют вместе с атомами в кольце, к которым они присоединены, конденсированное 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, которые являются N;
причем гетероциклил относится к 4-, 5- или 6-членной насыщенной или ненасыщенной моноциклической группе, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, каждый из которых независимо выбран из N и О, или к 9- или 10-членной насыщенной или ненасыщенной бициклической группе, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, каждый из которых независимо выбран из N и О;
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир;
при условии, что А не является 1,2,3-оксадиазол-3-ий-3-илом.
2. Соединение по п.1, где соединение является соединением формулы Ia
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где кольцо А является любой из следующих групп:
где Z является N, О или S и
атом, отмеченный *, соединен с исходной молекулярной структурой.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 является (C1-С6)алкилом, (C1-С6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкилом, (C1-С6)алкокси(C1-С6)алкилом, (C1-C6)алкокси-(С=O)-, CN, (C1-C6)алкил-(С=O)-, R5R6N-, R5R6N-(С=O)-, R6(C=O)-R5N-, фенил-N- или любой из следующих групп:
где атом, отмеченный *, соединен с исходной молекулярной структурой;
группа (1')-(11') необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо является (C1-С6)алкилом, (C1-С6)алкокси, оксо или фенил(C1-C6)алкокси.
5. Соединение по любому из пп.1-4,
где кольцо А является любой из групп (1)-(9) или (10), где группа (1)-(9) или (10) не замещена, или группа (1)-(9) или (10) замещена 1 заместителем R1, или группа (1)-(9) или (10) замещена 2 заместителями R1 и R2, или группа (1)-(9) или (10) замещена 3 заместителями R1, R2 и R3;
R1 является гидрокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси(C1-С6)алкилом, (C1-C6)алкокси-(С=О)-, CN, (C1-C6)алкил-(С=О)-, R5R6N-(С=О)-, R6(C=O)-R5N- или любой из групп (1')-(9') или (10'), где группа (1')-(9') или (10') необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо является (C1-С6)алкилом, (C1-C6)алкокси, оксо или фенил(C1-С6)алкокси;
R2 является (C1-C6)алкилом;
R3 является (C1-C6)алкилом;
R5 является Н или (C1-C6)алкилом и
R6 является Н или (C1-C6)алкилом;
или R1 и R2 образуют вместе с атомами в кольце, к которым они присоединены, конденсированное 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, который является N.
6. Соединение по любому из пп.1-5,
где кольцо А является любой из групп (1), (2), (4), (7)-(9) или (10), где группа (1), (2), (4), (7)-(9) или (10) замещена 1 заместителем R1, или группа (1), (2), (4), (7)-(9) или (10) замещена 2 заместителями R1 и R2, или группа (1), (2), (4), (7)-(9) или (10) замещена 3 заместителями R1, R2 и R3;
R1 является (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкилом, R5R6N-(C=O)- или любой из групп (2'), (4'), (5') или (9'), где группа (2'), (4'), (5') или (9') необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо является (C1-С6)алкилом или оксо;
R2 является (C1-C6)алкилом;
R3 является (C1-C6)алкилом;
R5 является (C1-C6)алкилом и
R6 является (C1-C6)алкилом.
7. Соединение по любому из пп.1-4, где кольцо А является любой из следующих групп:
где R1 является гидрокси(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси(C1-С6)алкилом, (C1-C6)алкокси-(С=O)-, CN, (C1-C6)алкил-(С=O)-, R5R6N-(С=O)-, R6(C=O)-R5N- или любой из групп (1')-(9') или (10'), где группа (1')-(9') или (10') необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо является (C1-С6)алкилом, (C1-C6)алкокси, оксо или фенил(C1-С6)алкокси;
R2 является (C1-C6)алкилом;
R3 является (C1-C6)алкилом;
R5 является Н или (C1-C6)алкилом и
R6 является Н или (C1-C6)алкилом;
или R1 и R2 образуют вместе с атомами в кольце, к которым они присоединены, конденсированное 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, который является N.
8. Соединение по п.7, где кольцо А является любой из следующих групп:
где R1 является R5R6N-(C=O)- или любой из групп (2'), (4'), (5') или (9'), где группа (2'), (4'), (5') или (9') необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо является (C1-С3)алкилом или оксо;
R2 является (C1-C3)алкилом;
R3 является (C1-C3)алкилом;
R5 является (C1-C3)алкилом и
R6 является (C1-C3)алкилом.
9. Соединение по п.1, где соединением является
(S)-1-(3-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3,3-диметилпирролидин-2,5-дион;
(S)-2-(3-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)изоиндолин-1,3-дион;
(S)-5-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метилоксазол-4-карбонитрил;
(S)-1-(3-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)азетидин-2-он;
(S)-3-(3-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)оксазолидин-2-он;
(S)-1-(3-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-4,4-диметилимидазолидин-2-он;
(S)-1-(3-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он;
(S)-4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-(метоксиметил)тиазол;
(S)-1-(3-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)имидазолидин-2-он;
(S)-1-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин;
(S)-1-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(4-(метоксиметил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)пиперазин;
(S)-этил-3-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксилат;
(S)-2-(3-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пропан-2-ол;
(S)-1-(3-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пирролидин-2-он;
(S)-1-(3-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метилимидазолидин-2-он;
(S)-N-(4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)ацетамид;
(S)-1-(4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-3,3-диметилпирролидин-2-он;
(S)-4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(пиримидин-2-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-амин;
(S)-4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(пиримидин-4-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-амин;
(S)-1-(5-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)тиазол-4-ил)пирролидин-2-он;
1-(4-(4-(((S)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-3-метилпирролидин-2-он;
(S)-2-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол;
(S)-3-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол;
(S)-1-(4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пирролидин-2-он;
(S)-1-(5-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)имидазолидин-2-он;
(S)-3-(4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)оксазолидин-2-он;
(S)-4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-карбоксамид;
(S)-1-(4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-3-метилимидазолидин-2-он;
гидрохлорид (S)-4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-метил-1,2,5-тиадиазол-3-карбоксамида;
(S)-1-(4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)имидазолидин-2-он;
(S)-1-(5-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-3-метилизотиазол-4-ил)пирролидин-2-он;
гидрохлорид (S)-1-(4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метилтиазол-5-ил)-3,3-диметилпирролидин-2,5-диона;
(S)-1-(4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)этанон;
(S)-4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметил-1,2,5-тиадиазол-3-карбоксамид;
дигидрохлорид (S)-4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(пиридин-4-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-амина;
гидрохлорид (S)-3-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)изотиазоло[4,5-b]пиридина;
гидрохлорид (S)-N-(2-(бензилокси)пиридин-3-ил)-4-(4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-1,2,5-тиадиазол-3-амина;
(S)-1-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3-метил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин;
(S)-1-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(1-(6-метоксипиридин-2-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин или
(S)-1-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)-4-(3-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин.
10. Соединение по п.1, где соединение является
или его фармацевтически приемлемой солью.
11. Соединение по п.1, где соединение является
или его фармацевтически приемлемой солью.
12. Соединение по п.1, где соединение является
или его фармацевтически приемлемой солью.
13. Соединение по п.1, где соединение является
или его фармацевтически приемлемой солью.
14. Соединение по п.1, где соединение является
или его фармацевтически приемлемой солью.
15. Соединение по п.1, где соединение является
или его фармацевтически приемлемой солью.
16. Соединение по п.1, где соединение является
или его фармацевтически приемлемой солью.
17. Соединение по п.1, где соединение является
или его фармацевтически приемлемой солью.
18. Соединение по п.1, где соединение является
или его фармацевтически приемлемой солью.
19. Соединение по п.1, где соединение является
или его фармацевтически приемлемой солью.
20. Соединение по п.1, где соединение является
или его фармацевтически приемлемой солью
21. Применение соединения по любому из пп.1-20 в качестве лекарственного средства для лечения нарушения, состояния или заболевания, при которых показан к применению альфа2С-антагонист.
22. Применение по п.21, где нарушение, состояние или заболевание являются психическим расстройством вследствие стресса, болезнью Паркинсона, депрессией, шизофренией, синдромом дефицита внимания и гиперактивности, посттравматическим стрессовым расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, синдромом Туретта, блефароспазмом или другими фокальными дистониями, височной эпилепсией с психозом, психозом, вызванным приемом лекарственных средств, болезнью Хантингтона, расстройством, вызванным колебанием уровней половых гормонов, паническим расстройством, болезнью Альцгеймера или умеренными когнитивными нарушениями.
23. Способ лечения нарушения, состояния или заболевания, при которых показан к применению альфа2С-антагонист, где способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.
24. Способ по п.23, где нарушение, состояние или заболевание является психическим расстройством вследствие стресса, болезнью Паркинсона, депрессией, шизофренией, синдромом дефицита внимания и гиперактивности, посттравматическим стрессовым расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, синдромом Туретта, блефароспазмом или другими фокальными дистониями, височной эпилепсией с психозом, психозом, вызванным приемом лекарственных средств, болезнью Хантингтона, расстройством, вызванным колебанием уровней половых гормонов, паническим расстройством, болезнью Альцгеймера или умеренными когнитивными нарушениями.
25. Фармацевтическая композиция для лечения нарушения, состояния или заболевания, при которых показан к применению альфа2С-антагонист, включающий по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-20 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или вспомогательное вещество.
|
