(11)	033052 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201692544
(22)	2015.07.30
(51)	C07D 487/04 (2006.01) A61K 31/4985 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
(31)	14179600.3; 14196083.1
(32)	2014.08.01; 2014.12.03
(33)	EP
(43)	2017.08.31
(86)	PCT/EP2015/067572
(87)	WO 2016/016395 2016.02.04
(71)	(73) ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
(72)	Алонсо-Де Диего Серхио-Алвар, Ван Гол Михиль Люк Мария, Мартин-Мартин Мария Лус, Конде-Сейде Сусана, Андрес-Хиль Хосе Игнасио, Дельгадо-Гонсалес Оскар, Тресадерн Гэри Джон, Трабанко-Суарес Андрес Авелино (ES)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-A]ПИРАЗИН-4(5H)-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ MGLUR2

(57) 1. Соединение формулы (I)

или его стереоизомерная форма, где

R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, моногалоген-С_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -C_1-4алкил-OH, -CN, -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила, -O-С_1-4алкила, моногалоген-C_1-4ал­килокси, полигалоген-С_1-4алкилокси, SF₅, С_1-4алкилтио, моногалоген-С_1-4алкилтио и полигалоген-С_1-4ал­килтио; или 2-пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4ал­кила, полигалоген-C_1-4алкила и -O-C_1-4алкила;

R² выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила; С_3-7циклоалкила; тетрагидропиранила; арила; Het²; CF₃, циклопропилметила и бензила; где

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -OH, -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила, -NR'R" и -S(О)₂NR'R";

Het² представляет собой:

(а) 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, моногалоген-С_1-4алкила, полигалоген-С_1-4алкила, -CN, -O-С_1-4алкила, -OH, -С_1-4алкил-O-С_1-4алкила, -NR'R", -NHC(O)C_1-4алкила и -С(О)NR'R"; или

(b) 5-членный ароматический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила, 1H-пиразолила и 1H-имидазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен заместителем, который выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила и -NR'R";

каждый из R' и R" независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила и -С_2-4алкил-ОН;

R³ представляет собой водород и

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила;

или его N-оксид или фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где

R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -C_1-4алкил-OH, -CN, -C_1-4алкил-О-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкил­окси, SF₅ и полигалоген-C_1-4алкилтио; или 2-пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя за­местителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, полигалоген-C_1-4ал­кила и -O-C_1-4алкила;

R² выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила; тетрагидропиранила; арила; Het², CF₃, циклопропилметила и бензила; где

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -OH, -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила, -NR'R" и -S(O)₂NR'R";

Het² представляет собой:

(а) 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила и -NR'R"; или

(b) 5-членный ароматический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила, 1H-пиразолила и 1H-имидазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила и -NR'R";

каждый из R' и R" независимо выбран из водорода и C_1-4алкила;

R³ представляет собой водород;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила;

или его N-оксид или фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма, где

R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -C_1-4алкил-OH, -CN, -C_1-4алкил-О-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила и полигалоген-C_1-4ал­килокси; или 2-пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, полигалоген-C_1-4алкила и -O-C_1-4алкила;

R² выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила; арила; Het² CF₃; циклопропилметила и бензила; где

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -ОН и -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила;

Het² представляет собой:

(а) 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, -CN, -OH, -O-С_1-4алкила, -C_1-4алкил-О-C_1-4алкила, -С(О)NR'R", -NHC(O)C_1-4алкила и -NR'R"; или

(b) 5-членный ароматический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила, 1H-пиразолила и 1H-имидазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила и NR'R";

каждый из R' и R" независимо выбран из водорода и C_1-4алкила;

R³ представляет собой водород и

R⁴ представляет собой водород, C_1-4алкил или -С_1-4алкил-O-С_1-4алкил;

или его N-оксид или фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма, где

R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -CN, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила и полигалоген-C_1-4алкилокси; или 2-пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, полигалоген-C_1-4алкила и -O-C_1-4алкила;

R² выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила; арила; Het²; CF₃; циклопропилметила и бензила; где

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -ОН и -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила;

Het² представляет собой:

(а) 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, -CN, -OH, -O-С_1-4алкила, -С(О)NR'R", -NHC(O)C_1-4алкила и -NR'R"; или

(b) 5-членный ароматический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила, 1H-пиразолила и 1H-имидазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила и NR'R";

каждый из R' и R" независимо выбран из водорода и C_1-4алкила;

R³ представляет собой водород и

R⁴ представляет собой водород, C_1-4алкил или -С_1-4алкил-O-С_1-4алкил;

или его N-оксид или фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма, где

R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -CN, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкилокси и полигалоген-C_1-4алкилокси; или

R¹ представляет собой 2-пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, полигалоген-C_1-4алкила и -O-C_1-4алкила;

R² выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила; арила; Het² и C_1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_3-7цик­лоалкила и арила; где

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -ОН и -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила;

Het² представляет собой:

(а) 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, -CN, -OH, -O-С_1-4алкила, -C(O)NR'R", -NHC(O)C_1-4алкила и -NR'R"; или

(b) 5-членный ароматический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила, 1H-пиразолила и 1H-имидазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила и NR'R";

каждый из R' и R" независимо выбран из водорода и C_1-4алкила;

R³ представляет собой водород и

R⁴ представляет собой C_1-4алкил или -С_1-4алкил-О-С_1-4алкил;

или его N-оксид или фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1 или 2 или его стереоизомерная форма, где

R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -CN, -C_1-4алкил-О-C_1-4алкила, -О-C_1-4алкила, моногалоген-C_1-4алкилокси и полигалоген-C_1-4алкилокси;

или R¹ представляет собой 2-пиридинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из полигалоген-C_1-4алкила и -O-C_1-4алкила;

R² выбран из группы, состоящей из арила и Het²; где

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -ОН и -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила;

Het² представляет собой:

(а) 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пи­ридинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя замес­тителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, -O-C_1-4ал­кила, -NHC(O)C_1-4алкила и -NR'R"; или

(b) 5-членный ароматический гетероциклил, выбранный из тиазолила;

R' и R" представляют собой водород и

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой C_1-4алкил или -C_1-4алкил-О-C_1-4алкил;

или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

7. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу (I')

где R⁴ выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила или -C_1-4алкил-О-C_1-4алкила, и R¹ и R² определены в п.1 или 2.

8. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

14. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве лекарственного средства для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности проявлений, контроля или снижения риска развития неврологических и психических расстройств, ассоциированных с нарушением глутаматергической передачи сигнала, у человека, лечение или предупреждение которых зависит от нейромодуляторного эффекта отрицательных аллостерических модуляторов mGluR2 или облегчается им.

15. Применение фармацевтической композиции по п.13 в качестве лекарственного средства для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности проявлений, контроля или снижения риска развития неврологических и психических расстройств, ассоциированных с нарушением глутаматергической передачи сигнала, у человека, лечение или предупреждение которых зависит от нейромодуляторного эффекта отрицательных аллостерических модуляторов mGluR2 или облегчается им.

16. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения или предупреждения состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и когнитивных расстройств; умственной отсталости, нарушения способности к обучению, нарушения двигательных навыков, коммуникативного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), аутистического расстройства; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна.

17. Применение фармацевтической композиции по п.13 для лечения или предупреждения состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и когнитивных расстройств; умственной отсталости, нарушения способности к обучению, нарушения двигательных навыков, коммуникативного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), аутистического расстройства; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна.

18. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения или предупреждения состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из депрессивных расстройств; нейрокогнитивных расстройств; нарушений нервно-психического развития; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, и аддиктивных расстройств; психотических расстройств; расстройств, проявляющихся соматическими симптомами, и родственных им расстройств; а также гиперсомнолентного расстройства.

19. Применение фармацевтической композиции по п.13 для лечения или предупреждения состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из депрессивных расстройств; нейрокогнитивных расстройств; нарушений нервно-психического развития; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, и аддиктивных расстройств; психотических расстройств; расстройств, проявляющихся соматическими симптомами, и родственных им расстройств; а также гиперсомнолентного расстройства.

20. Применение по любому из пп.16-19, где состояния или заболевания центральной нервной системы выбраны из деменции или нейрокогнитивного расстройства, большого депрессивного расстройства, депрессии, терапевтически резистентной депрессии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, а также шизофрении.

21. Способ получения фармацевтической композиции по п.13, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно перемешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-12.

22. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния центральной нервной системы, выбранного из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и когнитивных расстройств; умственной отсталости, нарушения способности к обучению, нарушения двигательных навыков, коммуникативного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), аутистического расстройства; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12.

23. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния центральной нервной системы, выбранного из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и когнитивных расстройств; умственной отсталости, нарушения способности к обучению, нарушения двигательных навыков, коммуникативного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), аутистического расстройства; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ; психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.13.

24. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния центральной нервной системы, выбранного из депрессивных расстройств; нейрокогнитивных расстройств; нарушений нервно-психического развития; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, и аддиктивных расстройств; психотических расстройств; расстройств, проявляющихся соматическими симптомами, и родственных им расстройств; а также гиперсомнолентного расстройства; включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-12.

25. Способ лечения или предупреждения расстройства или состояния центральной нервной системы, выбранного из депрессивных расстройств; нейрокогнитивных расстройств; нарушений нервно-психического развития; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, и аддиктивных расстройств; психотических расстройств; расстройств, проявляющихся соматическими симптомами, и родственных им расстройств; а также гиперсомнолентного расстройства; включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.13.

26. Комбинированный препарат, включающий фармацевтическую композицию, содержащую соединение по любому из пп.1-12 и дополнительное фармацевтическое средство, выбранное из антипсихотического(антипсихотических) средства(средств), антагонистов NMDA-рецепторов, антагонистов NR2B, ингибиторов ацетилхолинэстеразы и/или антидепрессантов из группы ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов, для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждения состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из депрессивных расстройств; нейрокогнитивных расстройств; нарушений нервно-психического развития; расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, и аддиктивных расстройств; психотических расстройств; расстройств, проявляющихся соматическими симптомами, и родственных им расстройств; а также гиперсомнолентного расстройства.