(11)	032986 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201591000
(22)	2013.12.20
(51)	C07D 487/04 (2006.01) A61K 31/5517 (2006.01) A61P 19/00 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	61/740,605
(32)	2012.12.21
(33)	US
(43)	2015.11.30
(86)	PCT/EP2013/077695
(87)	WO 2014/096365 2014.06.26
(71)	(73) МЕДИМЬЮН ЛИМИТЕД (GB)
(72)	Ховард Филип Уилсон (GB)
(74)	Нилова М.И. (RU)
(54)	ПИРРОЛОБЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

(57) 1. Соединение формулы III

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R²² представляет собой группу формулы IVa

где A представляет собой фенил,

Q¹ представляет собой одинарную связь,

Q² представляет собой одинарную связь,

L⁴ выбран из одинарной связи и группы:

(а)

где n представляет собой от 0 до 3;

(b)

где n является таким, как определено выше;

(с)

где n является таким, как определено выше; и

(d)

где n является таким, как определено выше,

Е представляет собой О или S,

D представляет собой N или CH,

F представляет собой CH,

L³ представляет собой дипептид, выбранный из валин-аланина, валин-цитруллина и фенилаланин-лизина;

Prot выбран из Fmoc (флуоренилметилоксикарбонил), Теос (2-(триметилсилил)этоксикарбонил) и Boc (трет-бутоксикарбонил);

R¹² представляет собой C_5-7арильную группу, которая может быть замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей метокси, этокси, фтор, хлор, циано, бис-оксиметилен, метилпиперазинил, морфолино и метилтиофенил;

R⁶ и R⁹ независимо представляют собой Н;

R⁷ представляет собой C_1-4алкоксигруппу;

R" представляет собой C_3-7алкиленовую группу, цепь которой прерывается одним или более ароматическими кольцами, выбранными из бензола или пиридина;

Y и Y' представляют собой О;

R^6', R^7', R^9' выбраны из тех же групп, что и R⁶, R⁷ и R⁹ соответственно; и

либо

(A) R²⁰ представляет собой H или Me и оба R^21a и R^21b представляют собой H и R¹⁰ и R^11b образуют двойную связь азот-углерод между атомами азота и углерода, к которым они присоединены, и R^11a представляет собой Н; либо

(B) R¹⁰ представляет собой H или Me и оба R^11a и R^11b представляют собой H и R²⁰ и R^21b образуют двойную связь азот-углерод между атомами азота и углерода, к которым они присоединены, и R^21a представляет собой H.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R²⁰ представляет собой H или Me и оба R^21a и R^21b представляют собой H.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹⁰ представляет собой H или Me и оба R^11a и R^11b представляют собой H.

4. Конъюгат формулы V

где L представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, которые иммуноспецифично связываются с антигеном раковой клетки или клеток, которые продуцируют аутоиммунные антитела, связанные с аутоиммунными заболеваниями;

р составляет от 1 до 20;

D представляет собой димер PBD формулы I

где R⁶, R^6', R⁷, R^7', R⁹, R^9', R¹⁰, R^11a, R^11b, R¹², R²⁰, R^21a, R^21b, Y, Y' и R" являются такими, как определено в любом из пп.1-3; и

R² представляет собой группу формулы IIa

где A представляет собой фенил,

Q¹ представляет собой одинарную связь,

Q² представляет собой одинарную связь,

X представляет собой *-NH-^q, где звездочка указывает на место присоединения к остатку димера PBD и q указывает на место присоединения к LU; где LU присоединен к D посредством заместителя X в R²; причем LU имеет формулу Va

где L² выбран из одинарной связи и группы:

(а)

где n представляет собой от 0 до 3;

(b)

где n является таким, как определено выше;

(с)

где n является таким, как определено выше; и

(d)

где n является таким, как определено выше,

Е представляет собой О или S,

D представляет собой N или CH и

F представляет собой N или CH,

L¹ представляет собой дипептид, выбранный из валин-аланина, валин-цитруллина и фенилаланин-лизина;

где A¹ выбран из

где звездочка указывает на место присоединения к L¹, волнистая линия указывает на место присоединения к L и n представляет собой от 0 до 6;

где звездочка указывает на место присоединения к L¹, волнистая линия указывает на место присоединения к L и n представляет собой от 0 до 6;

где звездочка указывает на место присоединения к L¹, волнистая линия указывает на место присоединения к L, n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой от 0 до 30; или

где звездочка указывает на место присоединения к L¹, волнистая линия указывает на место присоединения к L, n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой от 0 до 30.

5. Применение конъюгата по п.4 для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания или аутоиммунного заболевания.

6. Применение конъюгата по п.4 для лечения пролиферативного заболевания или аутоиммунного заболевания.

7. Способ лечения пролиферативного или аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающий введение эффективного количества конъюгата по п.4.

8. Лекарственное соединение-линкер формулы

G¹-L¹-L²-D

или его фармацевтически приемлемая соль,

где D представляет собой димер PBD формулы I, как определено в п.4, но где X представляет собой *-NH-^q, где звездочка указывает на место присоединения к остатку димера PBD и q указывает на место присоединения к С(=O)О-;

L² выбран из одинарной связи и группы:

(а)

где n представляет собой от 0 до 3;

(b)

где n является таким, как определено выше;

(с)

где n является таким, как определено выше; и

(d)

где n является таким, как определено выше,

Е представляет собой О или S,

D представляет собой N или CH,

F представляет собой N или CH,

L¹ представляет собой дипептид, выбранный из валин-аланина, валин-цитруллина и фенилаланин-лизина;

где -G¹- выбран из

где звездочка указывает на место присоединения к L¹ и n представляет собой от 0 до 6;

где звездочка указывает на место присоединения к L¹ и n представляет собой от 0 до 6;

где звездочка указывает на место присоединения к L¹, n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой от 0 до 30; или

где звездочка указывает на место присоединения к L¹, n представляет собой 0 или 1 и m представляет собой от 0 до 30.