(11)	032928 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201791941
(22)	2016.03.02
(51)	C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01)
(31)	62/127,206
(32)	2015.03.02
(33)	US
(43)	2018.03.30
(86)	PCT/US2016/020403
(87)	WO 2016/141035 2016.09.09
(71)	(73) ЭМДЖЕН ИНК. (US)
(72)	Вайсс Мэттью, Милграм Бенджамин К., Динин Томас, Стеллваген Джон, Гусман-Перес Анхель, Боэсио Алессандро, Маркс Исаак Е. (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	БИЦИКЛИЧЕСКИЕ КЕТОСУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

(57) 1. Соединение формулы I, его атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль:

R¹ представляет собой 5- или 6-членную арильную или гетероарильную группу, причем гетероарильная группа может иметь от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, и арильная и гетеро­арильная группа замещена 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -C_1-6ал­кила, галоген-C_1-6алкила, -OH, -O-C_1-6алкила, -O-галоген-C_1-6алкила, -C(=O)OR^a или -(CR^bR^b)_nNR^aR^a;

R² представляет собой C_1-6алкил или 5- или 6-членную арильную или гетероарильную группу, где гетероарильная группа может иметь от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, и алкильная, арильная, гетероарильная группа необязательно замещена от одного до пяти R⁶ заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN, -C_1-6алкила, галоген-C_1-6алкила, -OH, -O-C_1-6алкила, -O-галоген-C_1-6алкила, -(CR^bR^b)_mA, -C_2-6алкенил-A, -C_2-6алкинил-A или -O(CR^bR^b)_m-A;

каждый R³ независимо выбирают из H, -C_1-6алкила;

каждый R⁴ независимо выбирают из H, -C_1-6алкила;

каждый R⁵ представляет собой H;

A представляет собой 4-9-членную арильную, гетероарильную или гетероциклоалкильную группу или 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членную циклоалкильную группу, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа может иметь от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, и арильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа замещена 0, 1, 2, 3 или 4 R⁷ заместителями, независимо выбранными из галогена, -NR^aR^a, -C_1-6алкила, -О-C_1-6алкила, -(CR^bR^b)_mOH, гидрокси-C_1-6алкила, галоген-C_1-6алкила, -O-галоген-C_1-6алкила, -CN, -C(=O)NR^aR^a, -O-(CR^bR^b)_mB или -(CR^bR^b)_mB;

В представляет собой 5-6-членную арильную, гетероарильную или гетероциклоалкильную группу или 3-5-членную циклоалкильную группу, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа может иметь от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из O, N или S, и арильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа замещена 0, 1, 2, 3 или 4 R⁸ заместителями, независимо выбранными из галогена, -NR^aR^a, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, гидрокси-C_1-6алкила, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -CN или -C(=O)NR^aR^a;

каждый R^a представляет собой независимо H, галоген, -CN, -NR^cR^c, -OH, -C_1-6алкил, -C_1-6галогеналкил, -O-C_1-6галогеналкил или -O-C_1-6алкил;

каждый R^b представляет собой независимо H, галоген, -CN, -NR^cR^c, -ОН, -C_1-6алкил, -C_1-6галогеналкил, -O-C_1-6галогеналкил или -O-C_1-6алкил;

каждый R^c представляет собой независимо H или -C_1-6алкил;

каждый n представляет собой независимо 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый m представляет собой независимо 0, 1, 2, 3 или 4.

3. Соединение по любому из пп.1, 2, его атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R² представляет собой 6-членную арильную или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 гетероатом, представляющий собой N.

4. Соединение по любому из пп.1, 2, его атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R² представляет собой фенил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, его атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R² замещен от одного до трех R⁶ заместителями, независимо выбранными из -O-C_1-6алкила, галогена, -C_1-6алкила, галоген-C_1-6алкила, -(CR^bR^b)_m-A или -C_2-6алкинил-A.

6. Соединение по п.5, его атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в указанной R⁶ -(CR^bR^b)_m-A группе A представляет собой кольцо, выбранное из фенила, пиридила или пиримидинила, где кольцо замещено 0, 1, 2, 3 или 4 R⁷ заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, метила, метокси, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -OCH₂CF₃ или -CN; каждый R^b представляет собой независимо H или -C_1-6алкил и m представляет собой 0 или 1.

7. Соединение по п.5, его атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что в указанной R⁶ -C_2-6алкинил-A группе A представляет собой C_3-8циклоалкильное кольцо, замещенное 0, 1, 2, 3 или 4 R⁷ заместителями, выбранными из хлора, фтора, метила, метокси, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F или -CN.

8. Соединение по любому из пп.1-7, его атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R² представляет собой фенильное или пиридинильное кольцо, замещенное тремя R⁶ заместителями, включающими:

(a) орто к кольцу D: R⁶ выбирают из метила, метокси или этокси;

(b) мета к кольцу D: R⁶ отсутствует или выбирают из метила, F или Cl;

(c) пара к кольцу D: R⁶ выбирают из галогена, фенильного кольца или пиридильного кольца, где каждое из указанных фенильного кольца или пиридильного кольца замещено 0, 1, 2, 3 или 4 R⁷ заместителями, выбранными из F, Cl, метила, циклопропила, метокси, этокси, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F или -CN.

9. Соединение по п.8, его атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный R² представляет собой фенильное кольцо.

10. Соединение по любому из пп.1-9, его атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что каждый из R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из H или метила.

11. Соединение по любому из пп.1-10, его атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R¹ представляет собой 5-6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, представляющих собой N, и от 0 до 1 гетероатомов, представляющих собой O или S.

12. Соединение по любому из пп.1-11, его атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R¹ представляет собой изоксазолильное, тиазолильное, тиадиазолильное, пиридазинильное, пиридильное или пиримидинильное кольцо, где кольцо незамещено или замещено 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена или -C_1-6алкила.

13. Соединение по любому из пп.1-12, его атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R¹ представляет собой:

где кольцо незамещено или замещено 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена или -C_1-6алкила.

14. Соединение по любому из пп.1-13, его атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, включающей

1-(4'-хлор-2-фтор-3',5-диметокси-4-бифенилил)-2-оксо-N-3-пиридазинил-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтири­дин-6(2Н)-сульфонамид;

1-(4'-хлор-2-фтор-3',5-диметокси-4-бифенилил)-N-3-изоксазолил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид;

1-(2-фтор-5-метокси-3'-(трифторметил)-4-бифенилил)-N-3-изоксазолил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид;

1-(3'-хлор-2,5'-дифтор-5-метокси-4-бифенилил)-N-3-изоксазолил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид;

1-(5-фтор-2-метокси-4-(2-метокси-5-(трифторметил)-3-пиридинил)фенил)-N-3-изоксазолил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид;

1-(4'-хлор-2-фтор-5-метокси-3'-метил-4-бифенилил)-N-3-изоксазолил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид;

1-(4'-хлор-2-фтор-5-метокси-3'-метил-4-бифенилил)-2-оксо-N-2-пиримидинил-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид;

2-оксо-N-3-пиридазинил-1-(2,3',4'-трифтор-5-метокси-4-бифенилил)-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид;

1-(4'-хлор-2-фтор-5-метокси-3'-метил-4-бифенилил)-2-оксо-N-3-пиридазинил-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид;

1-(3'-хлор-2,5'-дифтор-5-метокси-4-бифенилил)-2-оксо-N-3-пиридазинил-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтири­дин-6(2Н)-сульфонамид;

1-(4'-хлор-2-фтор-5-метокси-3'-метил-4-бифенилил)-2-оксо-N-1,3-тиазол-2-ил-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид;

1-(2,3'-дифтор-5-метокси-5'-(трифторметил)-4-бифенилил)-2-оксо-N-3-пиридазинил-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид;

1-(3'-циклопропил-2-фтор-5-метокси-4-бифенилил)-2-оксо-N-3-пиридазинил-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид;

1-(2-фтор-5-метокси-3'-(трифторметил)-4-бифенилил)-2-оксо-N-3-пиридазинил-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид;

2-оксо-N-3-пиридазинил-1-(2,3',4',5'-тетрафтор-5-метокси-4-бифенилил)-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид;

1-(2,4'-дихлор-3',5-диметокси-4-бифенилил)-N-3-изоксазолил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид;

1-(2,3'-дихлор-5'-фтор-5-метокси-4-бифенилил)-N-3-изоксазолил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид;

1-(2-хлор-5-метокси-3'-(трифторметил)-4-бифенилил)-N-3-изоксазолил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-6(2Н)-сульфонамид и

1-(2-фтор-3',5-диметокси-4'-метил-4-бифенилил)-N-3-изоксазолил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-1,6-нафтири­дин-6(2Н)-сульфонамид.

15. Соединение по п.14, в котором соединение является P атропоизомером.

16. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, поддающихся лечению путем ингибирования натриевых каналов, содержащая соединение по любому из пп.1-15, его атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

17. Способ лечения заболеваний, поддающихся лечению путем ингибирования натриевых каналов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли.