Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 08´2019

(11)

032927 (13) B1 Разделы: A B C E F G H

(21)

201791600

(22)

2016.01.14

(51)

C07D 417/14 (2006.01)
A61K 31/427 (2006.01)
A61P 37/00 (2006.01)

(31)

PCT/EP2015/050696

(32)

2015.01.15

(33)

EP

(43)

2018.03.30

(86)

PCT/EP2016/050645

(87)

WO 2016/113344 2016.07.21

(71)

(73) ИДОРСИЯ ФАРМАСЬЮТИКЛЗ ЛТД (CH)

(72)

Карофф Эва, Майер Эммануэль (CH)

(74)

Веселицкая И.А., Веселицкий М.Б., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)

(54)

ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОКСИАЛКИЛПИПЕРАЗИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ CXCR3 РЕЦЕПТОРА

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

где n представляет собой целое число 1 или 2;

X представляет собой N или СН;

R1 представляет собой гетероарил, где гетероарил представляет собой 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, и где гетероарил независимо незамещен или моно- или дизамещен, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-4)алкила; (C3-6)циклоалкила; (C1-4)алкокси; (С1-2)алкокси-(С1-2)алкила; (С1-2)алкилкарбонила; гидрокси-(С1-4)алкила; галогена; (C1-2)фторалкила; фенила; и гетероарила, где гетероарил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, и где гетероарил независимо незамещен или монозамещен (C1-4)алкилом; и

R2 представляет собой (C3-6)циклоалкил, (C1-4)алкокси или (C1-2)фторалкил;

или его соль.

2. Соединение по п.1, где

n представляет собой целое число 1 или 2;

X представляет собой N;

R1 представляет собой 5-членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую 2 или 3 атома азота, которая независимо моно- или дизамещена, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-4)алкила, (C3-6)циклоалкила, (С1-2)алкокси-(С1-2)алкила, гидрокси-(C1-4)алкила и

(C1-2)фторалкила; или 9-членное бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота, которое незамещено или монозамещено (C1-4)алкокси или галогеном; и

R2 представляет собой (C3-6)циклоалкил, (C1-4)алкокси или трифторметил;

или его соль.

3. Соединение по п.1 или 2, где

R1 представляет собой 5-членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую 2 или 3 атома азота, которая независимо моно- или дизамещена, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-4)алкила, (C3-6)циклоалкила и (C1-2)фторалкила;

или его соль.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 представляет собой трифторметил; или его соль.

5. Соединение по п.1, которое также представляет собой соединение формулы (ITA)

Увеличить масштаб

где n представляет собой целое число 1 или 2;

R1A представляет собой водород, (C1-4)алкил, (C3-6)циклоалкил, (С1-2)алкокси-(С1-2)алкил, (С1-2)ал­килкарбонил, гидрокси-(С1-4)алкил, (C1-2)фторалкил, фенил или гетероарил, где гетероарил представляет собой 5-или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, и гетероарил независимо незамещен или монозамещен (C1-4)алкилом;

R1B представляет собой водород или (C1-4)алкил и

R2 представляет собой (C3-6)циклоалкил, (C1-4)алкокси или (C1-2)фторалкил;

или его соль.

6. Соединение по п.5, где R1 представляет собой (C1-4)алкил, (C3-6)циклоалкил, (С1-2)алкокси-(С1-2)алкил, гидрокси-(С1-4)алкил или (C1-2)фторалкил; или его соль.

7. Соединение по п.5, где R1A представляет собой (C1-4)алкил или (C3-6)циклоалкил; или его соль.

8. Соединение по любому из пп.5-7, где R1B представляет собой водород; или его соль.

9. Соединение по любому из п.5-7, где R1B представляет собой метил; или его соль.

10. Соединение по любому из п.5-9, где R2 представляет собой трифторметил; или его соль.

11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

2-(3-трет-бутил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(S)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпирими­дин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

2-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(S)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпирими­дин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

2-(3-циклопропил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(S)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпи­римидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

1-{(S)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-изопропил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона;

1-{(S)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-трифторметил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона;

1-{(S)-4-[4-(2-этоксипиримидин-5-ил)-2-трифторметилтиазол-5-ил]-2-гидроксиметилпиперазин-1-ил}-2-(3-трифторметил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона;

2-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(S)-4-[4-(2-этоксипиримидин-5-ил)-2-трифторметилтиазол-5-ил]-2-гидроксиметилпиперазин-1-ил}этанона;

1-{(S)-4-[4-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-2-трифторметилтиазол-5-ил]-2-гидроксиметилпиперазин-1-ил}-2-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона;

1-{(S)-4-[4-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-2-трифторметилтиазол-5-ил]-2-гидроксиметилпиперазин-1-ил}-2-(3-трифторметил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона;

1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-изопропил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона;

1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-изопропил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона;

2-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпирими­дин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

2-бензоимидазол-1-ил-1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиа­зол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

2-(5-фториндол-1-ил)-1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиа­зол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(5-метоксииндол-1-ил)этанона;

1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-метил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона;

1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-метоксиметил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона;

1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-[3-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]этанона;

1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-фенил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона;

2-(3-ацетил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

2-[3-(1-гидроксиэтил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметил­пиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-метилпиразол-1-ил)этанона;

1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона;

2-(3-этил-5-метил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпи­римидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

2-(5-этил-3-метил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпи­римидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илэтанона;

2-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпи­римидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-трифторметил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона;

2-(3-циклобутил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпи­римидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

2-(3-трет-бутил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпи­римидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

2-(3-циклопропил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпи­римидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

2-(3-этил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

2-(5-этил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-изопропил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона;

1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-метил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона;

1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(5-метил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона;

1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-метоксиметил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанона и

2-(3-дифторметил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпири­мидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

или его соль.

12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-метилпиразол-1-ил)этанона;

2-(3-этилпиразол-1-ил)-1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

2-(3-циклопропилпиразол-1-ил)-1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпири­мидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

1-{(S)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-метилпиразол-1-ил)этанона;

2-(3-этилпиразол-1-ил)-1-{(S)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)-тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона и

2-(3-циклопропилпиразол-1-ил)-1-{(S)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанона;

или его соль.

13. Соединение 1-{(R)-2-гидроксиметил-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-метилпиразол-1-ил)этанон; или его соль.

14. Соединение 2-(3-этил-[1,2,4]триазол-1-ил)-1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифтор­метилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}этанон; или его соль.

15. Соединение 1-{(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)тиазол-5-ил]пиперазин-1-ил}-2-(3-метил-[1,2,4]триазол-1-ил)этанон; или его соль.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель, для предотвращения или лечения опосредованных рецептором CXCR3 заболеваний.

17. Применение соединения по любому из пп.1-15, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения опосредованных рецептором CXCR3 заболеваний.

18. Применение соединения по любому из пп.1-15, или его фармацевтически приемлемой соли для предотвращения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, инфекционных заболеваний, отторжения трансплантата, фиброза, нейродегенеративных нарушений и злокачественного новообразования.

19. Применение соединения по любому из пп.1-15, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, инфекционных заболеваний, отторжения трансплантата, фиброза, нейродегенеративных нарушений и злокачественного новообразования.

наверх