(11)	032227 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201591757
(22)	2014.03.14
(51)	C07F 9/40 (2006.01) C07F 9/6512 (2006.01) C07F 9/6524 (2006.01) A61K 31/675 (2006.01) A61K 31/662 (2006.01) A61K 31/522 (2006.01) A61K 31/513 (2006.01) A61P 31/12 (2006.01) A61P 31/18 (2006.01) A61P 31/22 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	61/793,993
(32)	2013.03.15
(33)	US
(43)	2016.03.31
(86)	PCT/US2014/027005
(87)	WO 2014/143643 2014.09.18
(71)	(73) ДЗЕ РИДЖЕНТС ОФ ДЗЕ ЮНИВЕРСИТИ ОФ КАЛИФОРНИЯ (US)
(72)	Хостетлер Карл Й., Бидл Джеймс Р., Валяева Надежда (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	СЛОЖНЫЕ ДИЭФИРЫ АЦИКЛИЧЕСКИХ НУКЛЕОЗИДФОСФОНАТОВ

(57) 1. Соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль

где B_Nuc(a) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила;

L^a выбран из группы, состоящей из -(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_11-21-CH₃ и -CH₂-CH(OBn)-CH₂O-(CH₂)₁₇CH₃;

R^a выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметила;

X^a является водородом, незамещенным C_1-6алкилом, галогензамещенным C_1-6алкилом, гидроксизамещенным C_1-6алкилом или незамещенным C_1-6алкокси.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X^a является водородом.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X^a является метилом.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X^a является метокси.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X^a является фторзамещенным C_1-6алкилом.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что X^a является CH₂F.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X^a является CH₂OH.

8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что L^a имеет структуру -(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_11-21-CH₃.

9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что L^a имеет структуру -(CH₂)₂-(CH₂)₁₇CH₃.

10. Соединение по п.8, отличающееся тем, что L^a имеет структуру -(CH₂)₃-O-(CH₂)₁₅-CH₃.

11. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что L^a обозначает -CH₂-CH(OBn)-CH₂O-(CH₂)₁₇CH₃.

12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R^a представляет собой фенил, бензил или нафтил.

13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что R^a обозначает бензил.

14. Соединение по п.12, отличающееся тем, что R^a обозначает нафтил.

15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R^a обозначает 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметил.

16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что B_Nuc(a) является гуанином.

17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что B_Nuc(a) является цитозином, тимином или урацилом.

18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что B_Nuc(a) является 2,6-диаминопурином.

19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру

в которой Х^а выбран из незамещенного C_1-6алкила, галогензамещенного C_1-6алкила, гидроксизамещенного C_1-6алкила или незамещенного C_1-6алкокси.

20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру

в которой Х^а выбран из незамещенного C_1-6алкила, галогензамещенного C_1-6алкила, гидроксизамещенного C_1-6алкила или незамещенного C_1-6алкокси.

21. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру

в которой Х^а выбран из незамещенного C_1-6алкила, галогензамещенного C_1-6алкила, гидроксизамещенного C_1-6алкила или незамещенного C_1-6алкокси.

22. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

бензилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина,

бензилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)аденина,

фенилоктадецилоксиэтил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина,

фенилгексадецилоксипропил-9-(2-фосфонометоксиэтил)гуанина,

бензилоктадецилоксиэтил-9-(R)-[(2-фосфонометокси)пропил]гуанина,

бензилоктадецилоксиэтил-9-(R)-[(2-фосфонометокси)пропил]аденина,

фенилоктадецилоксиэтил-9-(R)-[(2-фосфонометокси)пропил]аденина,

бензилоктадецилоксиэтил-9-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина,

фенилоктадецилоксиэтил-9-(S)-[(3-метокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина,

бензилоктадецилоксиэтил-9-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина,

бензилоктадецилоксиэтил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]цитозина,

бензилоктадецилоксиэтил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]урацила,

бензил-1-O-октадецил-2-O-бензил-sn-глицерил-9-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]аденина и

бензил-1-O-октадецил-2-O-бензил-sn-глицерил-1-(S)-[(3-гидрокси-2-фосфонометокси)пропил]цитозина,

или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:

или фармацевтически приемлемой соли любой из вышеперечисленных структур.

24. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция является препаратом для местного применения.

26. Фармацевтическая композиция по п.24 или 25, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представлена в форме крема, геля или мази.

27. Применение соединения в соответствии с любым из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения вирусного заболевания у субъекта, где указанное вирусное заболевание выбрано из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.

28. Применение по п.27, отличающееся тем, что указанный вирус является вирусом папилломы человека.

29. Применение по п.28, отличающееся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 11, типа 16 или типа 18.

30. Применение по п.28, отличающееся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 16.

31. Применение по п.28, отличающееся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 52 или типа 58.

32. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака шейки матки у субъекта.

33. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для подавления роста клетки, трансформированной вирусом, где указанный вирус выбран из группы, состоящей из вируса папилломы человека, ВИЧ, вируса гепатита B, вируса гепатита C, вируса оспы человека, вируса осповакцины, аденовируса, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 1, вируса простого герпеса 2, вируса Эпштейна-Барр, вируса BK, вируса JC, вируса лейкоза кошек и вируса иммунодефицита кошек.

34. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии, вагинальной интраэпителиальной неоплазии или анальной интраэпителиальной неоплазии.

35. Применение по п.34 для лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии.

36. Применение по п.34 для лечения вагинальной интраэпителиальной неоплазии.

37. Применение по п.34 для лечения анальной интраэпителиальной неоплазии.

38. Применение по любому из пп.27-37, в котором субъект представляет собой человека.

39. Способ синтеза соединения формулы (Ia)

где B_Nuc(a) выбран из группы, состоящей из аденина, 2,6-диаминопурина, гуанина, цитозина, тимина и урацила;

L^a обозначает -(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_11-21-CH₃ и -CH₂-CH(OBn)-CH₂O-(CH₂)₁₇CH₃;

R^a выбран из группы, состоящей из этила, фенила, бензила, нафтила и 2,2-диметил-1,3-диоксолон-4-илметила;

X^a является водородом, незамещенным C_1-6алкилом, галогензамещенным C_1-6алкилом, гидроксизамещенным C_1-6алкилом или незамещенным C_1-6алкокси;

Y^a является уходящей группой,

указанный способ включает

приведение в контакт соединения формулы 2-1a, которое имеет защищенный B_Nuc(a), с соединением формулы 2-2a в присутствии сильного основания с получением соединения формулы 2-3a;

взаимодействие соединения формулы 2-3a с L^a-OH в присутствии связывающего агента с получением соединения формулы (Ia).

40. Соединение, имеющее структуру

41. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, имеющее структуру

или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически приемлемом носителе.

42. Способ лечения вируса папилломы человека в организме хозяина, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего структуру

или его фармацевтически приемлемой соли.

43. Способ по п.42, отличающийся тем, что вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 11, типа 16 или типа 18.

44. Способ по п.42, в котором вирус папилломы человека представляет собой вирус папилломы человека типа 52 или типа 58.

45. Способ лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии, вагинальной интраэпителиальной неоплазии или анальной интраэпителиальной неоплазии у хозяина, включающий введение эффективного количества соединения, имеющего структуру

или его фармацевтически приемлемой соли.

46. Способ по любому из пп.42-45, в котором хозяин представляет собой человека.