Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 09´2018

(11)

030800 (13) B1 Разделы: A B C E F G H

(21)

201600440

(22)

2014.12.04

(51)

C07C 41/16 (2006.01)
C07C 41/18 (2006.01)
C07C 41/26 (2006.01)
C07C 41/32 (2006.01)
C07C 303/28 (2006.01)
C07C 303/30 (2006.01)
C07C 43/23 (2006.01)
C07C 309/65 (2006.01)
C07C 309/66 (2006.01)
C07C 309/73 (2006.01)
C07C 45/30 (2006.01)
C07C 213/02 (2006.01)
C07C 217/58 (2006.01)
C07C 217/60 (2006.01)
C07C 231/02 (2006.01)

(31)

13/62198

(32)

2013.12.05

(33)

FR

(43)

2016.11.30

(86)

PCT/FR2014/053157

(87)

WO 2015/082847 2015.06.11

(71)

(73) ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)

(72)

Бриер Жан-Франсуа, Лебёф Рафаэль, Леваше Венсан, Ардуен Кристоф, Лекув Жан-Пьер (FR)

(74)

Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)

(54)

СПОСОБ СИНТЕЗА АГОМЕЛАТИНА

(57) 1. Способ промышленного синтеза соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

отличающийся тем, что в реакцию вводят 7-метоксинафталин-2-ол формулы (II)

Увеличить масштаб

в который в положении 1 соединения формулы (II) вводят группу -СН2-Х, где X представляет собой группу -N(СН3)2,

с получением соединения формулы (III)

Увеличить масштаб

в которой X представляет собой группу -N(СН3)2;

причем соединение формулы (III) подвергают реакции сульфонилирования по ароматическому спирту и заместитель X соединения формулы (III) модифицируют до или после стадии сульфонилирования ароматического спирта при помощи реакций цианирования, восстановления и/или ацилирования с получением соединения формулы (IV)

Увеличить масштаб

в которой X' представляет собой группу -CN или -CH2-NH-CO-CH3 и R представляет собой группу -СН3, -(СН2)2-СН3, -CF3 или толуил;

причем соединение формулы (IV) подвергают реакции дезоксигенирования в присутствии переходного металла и восстановителя с получением:

или, если X' представляет собой группу -CH2-NH-CO-CH3, непосредственно соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества;

или соединения формулы (V)

Увеличить масштаб

в которой X" представляет собой группу -CN;

причем соединение формулы (V) подвергают реакциям восстановления и ацилирования с получением соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.

2. Способ промышленного синтеза соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

отличающийся тем, что в реакцию вводят 7-метоксинафталин-2-ол формулы (II)

Увеличить масштаб

в который в положении 1 соединения формулы (II) вводят группу -СН2-Х, в которой X представляет собой группу -CO-N(CH2-Ph)2 или -CO-NH2,

с получением соединения формулы (III)

Увеличить масштаб

в которой X представляет собой группу -CO-N(CH2-Ph)2 или -CO-NH2, где превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (III) осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (II) с глиоксалем с получением соединения формулы (VI)

Увеличить масштаб

с последующим его взаимодействием с соединением формулы NHR'R', где R' представляет собой Н или группу -CH2-Ph;

причем соединение формулы (III) подвергают реакции сульфонилирования по ароматическому спирту и заместитель X соединения формулы (III) модифицируют до или после стадии сульфонилирования ароматического спирта при помощи реакций восстановления и/или ацилирования с получением соединения формулы (IV)

Увеличить масштаб

в которой X' представляет собой группу -CH2-N(CH2-Ph)2, -CO-NH2 или -CH2-NH-CO-CH3 и R представляет собой группу -СН3, -(СН2)2-СН3, -CF3 или толуил;

причем соединение формулы (IV) подвергают реакции дезоксигенирования в присутствии переходного металла и восстановителя с получением:

или, если X' представляет собой группу -CH2-NH-CO-CH3, непосредственно соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества;

или соединения формулы (V)

Увеличить масштаб

в которой X" представляет собой группу -CH2-N(CH2-Ph)2 или -CO-NH2;

причем соединение формулы (V) подвергают реакциям трансформации нитрила, гидрирования, восстановления и/или ацилирования с получением соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.

3. Способ промышленного синтеза соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

отличающийся тем, что в реакцию вводят 7-метоксинафталин-2-ол формулы (II)

Увеличить масштаб

в который в положении 1 соединения формулы (II) вводят группу -СН2-Х, в которой X представляет собой группу -СН2-ОН, с получением соединения формулы (III)

Увеличить масштаб

в которой X представляет собой группу -СН2-ОН, где превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (III) осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (II) с глиоксалем с получением соединения формулы (VI)

Увеличить масштаб

с последующим его взаимодействием с восстановителем;

причем соединение формулы (III) подвергают реакции сульфонилирования по ароматическому спирту и заместитель X соединения формулы (III) модифицируют до или после стадии сульфонилирования ароматического спирта при помощи реакций сульфонилирования, нуклеофильного замещения и ацилирования с получением соединения формулы (IV)

Увеличить масштаб

в которой X' представляет собой группу -СН2-ОН, -CH2-NH-CO-CH3 или (2,5-диоксопирролидин-1-ил)метил и R представляет собой группу -СН3, -(СН2)2-СН3, -CF3 или толуил;

причем соединение формулы (IV) подвергают реакции дезоксигенирования в присутствии переходного металла и восстановителя с получением:

или, если X' представляет собой группу -CH2-NH-CO-CH3, непосредственно соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества;

или соединения формулы (V)

Увеличить масштаб

в которой X" представляет собой группу -СН2-ОН или (2,5-диоксопирролидин-1-ил)метил;

причем соединение формулы (V) подвергают реакциям сульфонилирования, нуклеофильного замещения, восстановления и/или ацилирования с получением соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.

4. Способ промышленного синтеза соединения формулы (I)

Увеличить масштаб

отличающийся тем, что в реакцию вводят 7-метоксинафталин-2-ол формулы (II)

Увеличить масштаб

в который в положении 1 соединения формулы (II) вводят группу -СН2-Х, в которой X представляет собой группу -СН=СН2,

с получением соединения формулы (III)

Увеличить масштаб

в которой X представляет собой группу -СН=СН2;

причем соединение формулы (III) подвергают реакции сульфонилирования по ароматическому спирту и заместитель X соединения формулы (III) модифицируют до или после стадии сульфонилирования ароматического спирта при помощи реакции окисления и/или окислительного расщепления с получением соединения формулы (IV)

Увеличить масштаб

в которой X' представляет собой группу -СНО или -СН(ОН)-СН2-ОН и R представляет собой группу -СН3, -(СН2)2-СН3, -CF3 или толуил;

причем соединение формулы (IV) подвергают реакции дезоксигенирования в присутствии переходного металла и восстановителя с получением соединения формулы (V)

Увеличить масштаб

в которой X" представляет собой группу -СН2-ОН или -СН(ОН)-СН2-ОН;

причем соединение формулы (V) подвергают реакциям сульфонилирования, нуклеофильного замещения, окислительного расщепления, восстановления и/или ацилирования с получением соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (III) осуществляют посредством действия формальдегида и диметиламина с получением соединения формулы (III).

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (III) осуществляют посредством действия аллилбромида с последующей термической перегруппировкой с получением соединения формулы (III).

7. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что соединение формулы (III) получают способом по п.5 или 6.

8. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что при превращении соединения формулы (III) в соединение формулы (IV) стадию сульфонилирования осуществляют посредством действия сульфонилхлорида, сульфонового ангидрида или сульфонимида.

9. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (III) в соединение формулы (IV) состоит из стадии сульфонилирования ароматического спирта с последующей модификацией группы X в соответствии с любым из пп.1-4, где X является таким, как определен в формуле (III).

10. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (III) в соединение формулы (IV) состоит в модификации группы X в соответствии с любым из пп.1-4, после чего следует стадия сульфонилирования ароматического спирта, где X является таким, как определен в формуле (III).

11. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что соединение формулы (III) получают способом по одному из пп.8-10.

12. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (IV) в соединение формулы (V) осуществляют в присутствии никеля и гидрида.

13. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (IV) в соединение формулы (V) осуществляют в присутствии палладия и водорода.

14. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (IV) в соединение формулы (V) осуществляют в присутствии палладия и щелочно-земельного металла.

15. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (IV), в которой X' представляет собой группу -CH2-NH-CO-CH3, в соединение формулы (I) осуществляют в присутствии никеля и гидрида.

16. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (IV), в которой X' представляет собой группу -CH2-NH-CO-CH3, в соединение формулы (I) осуществляют в присутствии палладия и водорода.

17. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (IV), в которой X' представляет собой группу -CH2-NH-CO-CH3, в соединение формулы (I) осуществляют в присутствии палладия и щелочно-земельного металла.

18. Соединение формулы (III)

Увеличить масштаб

в которой X представляет собой группу -N(СН3)2, -CO-N(CH2-Ph)2, -СН2-ОН, -СН=СН2 или -CO-NH2.

19. Применение соединения формулы (III) по п.18 в синтезе агомелатина формулы (I) согласно способу по любому из пп.1-4.

20. Соединение формулы (IV)

Увеличить масштаб

в которой X' представляет собой группу -CN, -CO-NH2, -СН2-ОН, -CHO, -CH2-N(CH2-Ph)2, -CH2-NH-CO-CH3, -СН(ОН)-СН2-ОН или (2,5-диоксопирролидин-1-ил)метил и R представляет собой группу -СН3, -(СН2)2-СН3, -CF3 или толуил.

21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из

трифторметансульфонат 1-(цианометил)-7-метоксинафталин-2-ила;

4-метилбензолсульфонат 1-[2-(ацетиламино)этил]-7-метоксинафталин-2-ила;

трифторметансульфонат 1-[2-(дибензиламино)этил]-7-метоксинафталин-2-ила;

пропан-1-сульфонат 1-[2-(ацетиламино)этил]-7-метоксинафталин-2-ила;

пропан-1-сульфонат 1-[2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этил]-7-метоксинафталин-2-ила;

4-метилбензолсульфонат 1-(2-гидроксиэтил)-7-метоксинафталин-2-ила;

4-метилбензолсульфонат 1-(2-амино-2-оксоэтил)-7-метоксинафталин-2-ила;

4-метилбензолсульфонат 7-метокси-1-(2-оксоэтил)нафталин-2-ила;

4-метилбензолсульфонат 1-(2,3-дигидроксипропил)-7-метоксинафталин-2-ила.

22. Применение соединения формулы (IV) по п.20 или 21 в синтезе агомелатина формулы (I) согласно способу по любому из пп.1-4.

23. Соединение формулы (V)

Увеличить масштаб

которое представляет собой

1-[2-(7-метоксинафталин-1-ил)этил]пирролидин-2,5-дион;

3-(7-метоксинафталин-1-ил)пропан-1,2-диол.

24. Применение соединения формулы (V) по п.23 в синтезе агомелатина формулы (I) согласно способу по любому из пп.1-4.

25. (2-Гидрокси-7-метоксинафталин-1-ил)ацетонитрил, 4-метилбензолсульфонат 7-метокси-1-(2-{[(4-метил­фенил)сульфонил]окси}этил)нафталин-2-ила, пропан-1-сульфонат 7-метокси-1-{2-[(пропилсульфонил)ок­си]этил}нафталин-2-ила и ацетат 1-[2-(ацетиламино)этил]-7-метоксинафталин-2-ила.

26. Применение (2-гидрокси-7-метоксинафталин-1-ил)ацетонитрила, 4-метилбензолсульфоната 7-метокси-1-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этил)нафталин-2-ила, пропан-1-сульфоната 7-метокси-1-{2-[(пропил­сульфонил)окси]этил}нафталин-2-ила и ацетата 1-[2-(ацетиламино)этил]-7-метоксинафталин-2-ила по п.25 в синтезе агомелатина формулы (I) согласно способу по любому из пп.1-4.

27. Соединение формулы (VI)

Увеличить масштаб

28. Применение соединения формулы (VI) по п.27 в синтезе агомелатина формулы (I) согласно способу по п.2 или 3.

29. Применение 7-метоксинафталин-2-ола формулы (II)

Увеличить масштаб

в синтезе агомелатина формулы (I) согласно способу по любому из пп.1-4.

наверх