| |
(11) | 030651 (13) B1 |
Разделы: A B C E F G H |
(21) | 201591775 |
(22) | 2014.03.14 |
(51) | C07C 59/52 (2006.01) A61K 31/192 (2006.01) A61P 19/04 (2006.01) C07C 57/32 (2006.01) |
(31) | 61/798,269 |
(32) | 2013.03.15 |
(33) | US |
(43) | 2016.05.31 |
(86) | PCT/CA2014/000236 |
(87) | WO 2014/138906 2014.09.18 |
(71) | (73) ПРОМЕТИК ФАРМА СМТ ЛИМИТЕД (GB) |
(72) | Закари Було, Эбботт Шон, Ганьон Лин, Лорин Пьер, Груа Брижит (CA) |
(74) | Носырева Е.Л. (RU) |
(54) | ЗАМЕЩЕННЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СВЯЗАННЫЙ С НИМИ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОЗА |
(57) 1. Фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного формулой
где А представляет собой С5алкил с линейной цепью, С6алкил с линейной цепью, С5алкенил с линейной цепью, С6алкенил с линейной цепью, С(О)-(СН2)n-CH3 или СН(ОН)-(СН2)n-СН3, причем n равен 3 или 4;
R1 представляет собой Н, F или ОН;
R2 представляет собой С5алкил с линейной цепью, С6алкил с линейной цепью, С5алкенил с линейной цепью, С6алкенил с линейной цепью, С(О)-(СН2)n-CH3 или СН(ОН)-(СН2)n-CH3, причем n равен 3 или 4;
R3 представляет собой Н, F, ОН или CH2Ph;
R4 представляет собой Н, F или ОН;
Q представляет собой:
1) (СН2)mC(О)ОН, причем m равен 1 или 2,
2) СН(СН3)С(О)ОН или
3) С(СН3)2С(О)ОН.
2. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.1, отличающаяся тем, что представляет собой соль натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, марганца, цинка, железа или меди.
3. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.2, отличающаяся тем, что представляет собой соль натрия.
4. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.1, отличающаяся тем, что указанное соединение представляет собой одно из следующих соединений:
5. Соединение, которое представляет собой форму свободной кислоты или фармацевтически приемлемую соль одного из следующих соединений:
6. Способ снижения образования коллагена в клетках, включающий приведение клеток в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения, представленного формулой
или его фармацевтически приемлемой соли,
где А представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)n-СН3 или СН(ОН)-(СН2)n-CH3, причем n равен 3 или 4;
R1 представляет собой Н, F или ОН;
R2 представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)n-CH3 или СН(ОН)-(СН2)n-CH3, причем n равен 3 или 4;
R3 представляет собой Н, F, ОН или CH2Ph;
R4 представляет собой Н, F или ОН;
Q представляет собой:
1) (СН2)mC(О)ОН, причем m равен 1 или 2,
2) СН(СН3)С(О)ОН или
3) С(СН3)2С(О)ОН.
7. Способ снижения образования коллагена в клетках, включающий приведение клеток в контакт с терапевтически эффективным количеством фармацевтически приемлемой соли соединения согласно любому из пп.1-4 или соединения согласно п.5.
8. Способ предотвращения, и/или замедления прогрессирования, и/или лечения фиброза у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой
или его фармацевтически приемлемой соли,
где А представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)n-СН3 или СН(ОН)-(СН2)n-CH3, причем n равен 3 или 4;
R1 представляет собой Н, F или ОН;
R2 представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)n-CH3 или СН(ОН)-(СН2)n-CH3, причем n равен 3 или 4;
R3 представляет собой Н, F, ОН или CH2Ph;
R4 представляет собой Н, F или ОН;
Q представляет собой:
1) (СН2)mC(О)ОН, причем m равен 1 или 2,
2) СН(СН3)С(О)ОН или
3) С(СН3)2С(О)ОН.
9. Способ предотвращения, и/или замедления прогрессирования, и/или лечения фиброза у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения согласно любому из пп.1-4 или соединения согласно п.5.
10. Способ по п.8 или 9, отличающийся тем, что субъект страдает от фиброзного заболевания, которое выбрано из группы, состоящей из фиброза легких, фиброза печени, фиброза кожи, фиброза почек, фиброза поджелудочной железы, системного склероза, фиброза сердца и макулярной дегенерации.
11. Способ по п.9 или 10, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг, соединение вводят перорально и субъект представляет собой человека.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг/кг.
13. Способ по п.10, отличающийся тем, что фиброз легких представляет собой идиопатический фиброз легких, саркоидоз, муковисцидоз, наследственный фиброз легких, силикоз, асбестоз, пневмокониоз шахтеров, угольный пневмокониоз, гиперчувствительный пневмонит, фиброз легких, вызванный вдыханием неорганической пыли, фиброз легких, вызванный инфекционным агентом, фиброз легких, вызванный вдыханием токсичных газов, аэрозолей, химической пыли, дыма или паров, лекарственную интерстициальную болезнь легких, легочную гипертензию или хроническую обструктивную болезнь легких.
14. Способ по п.10, отличающийся тем, что фиброз печени вызван хронической болезнью печени, инфекцией вирусом гепатита В, инфекцией вирусом гепатита С, инфекцией вирусом гепатита D, шистосомозом, алкогольной болезнью печени или неалкогольным стеатогепатитом, ожирением, диабетом, белковой недостаточностью, ишемической болезнью сердца, аутоиммунным гепатитом, муковисцидозом, недостаточностью альфа-1-антитрипсина, первичным билиарным циррозом, реакцией на лекарственные средства и воздействием токсинов.
15. Способ по п.10, отличающийся тем, что фиброз кожи представляет собой рубцевание, образование гипертрофических рубцов, образование келоидных рубцов, фиброзное заболевание кожи, заживление раны, замедленное заживление раны, псориаз или склеродермию.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное рубцевание происходит в результате ожога, травмы, хирургического повреждения, облучения или язвы.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанная язва представляет собой диабетическую язву стопы, язву вен на ногах или пролежень.
18. Способ по п.10, отличающийся тем, что фиброз почек является результатом диализа при почечной недостаточности, введения катетера, нефропатии, гломерулосклероза, гломерулонефрита, хронической почечной недостаточности, острого поражения почек, хронических болезней почек, терминальной стадии болезни почек или почечной недостаточности.
19. Способ противодействия секреции коллагена или накоплению коллагена в органе млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, причем указанный орган представляет собой легкое, печень, почку, поджелудочную железу, кожу или сердце, и при этом соединение представлено формулой или представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения, представленного формулой
где А представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)n-СН3 или СН(ОН)-(СН2)n-CH3, причем n равен 3 или 4;
R1 представляет собой Н, F или ОН;
R2 представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)n-CH3 или СН(ОН)-(СН2)n-CH3, причем n равен 3 или 4;
R3 представляет собой Н, F, ОН или CH2Ph;
R4 представляет собой Н, F или ОН;
Q представляет собой:
1) (СН2)mC(О)ОН, причем m равен 1 или 2,
2) СН(СН3)С(О)ОН или
3) С(СН3)2С(О)ОН.
20. Способ противодействия секреции коллагена или накоплению коллагена в органе млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения согласно любому из пп.1-4 или соединения согласно п.5 нуждающемуся в этом млекопитающему, причем указанный орган представляет собой легкое, печень, почку, поджелудочную железу, кожу или сердце.
21. Набор для предотвращения, и/или замедления прогрессирования, и/или лечения фиброза у нуждающегося в этом субъекта, включающий соединение, представленное формулой
или его фармацевтически приемлемую соль,
где А представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)n-СН3 или СН(ОН)-(СН2)n-CH3, причем n равен 3 или 4;
R1 представляет собой Н, F или ОН;
R2 представляет собой С5алкил, С6алкил, С5алкенил, С6алкенил, С(О)-(СН2)n-CH3 или СН(ОН)-(СН2)n-CH3, причем n равен 3 или 4;
R3 представляет собой Н, F, ОН или CH2Ph;
R4 представляет собой Н, F или ОН;
Q представляет собой:
1) (СН2)mC(О)ОН, причем m равен 1 или 2,
2) СН(СН3)С(О)ОН или
3) С(СН3)2С(О)ОН,
и инструкции по введению терапевтически эффективного количества указанного соединения субъекту, страдающему указанным фиброзным заболеванием.
22. Набор по п.21, отличающийся тем, что субъект страдает от фиброзного заболевания, которое выбрано из группы, состоящей из фиброза легких, фиброза печени, фиброза кожи, фиброза почек, фиброза поджелудочной железы, системного склероза, фиброза сердца и макулярной дегенерации.
23. Набор по п.21 или 22, дополнительно включающий инструкции по введению от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг указанного соединения ежедневно пероральным путем субъекту, являющемуся человеком.
24. Набор по п.22, дополнительно включающий инструкции по введению от приблизительно 0.01 до приблизительно 10% (мас./мас.) указанного соединения ежедневно и топическим путем субъекту, который является человеком, причем фиброзное заболевание представляет собой фиброз кожи.
25. Набор по любому из пп.21-24, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой одно из следующих соединений:
|