(11)	030730 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201600475
(22)	2014.12.18
(51)	C07D 231/56 (2006.01) C07D 403/06 (2006.01) C07D 409/06 (2006.01) C07D 209/08 (2006.01) A61K 31/404 (2006.01) A61K 31/416 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01)
(31)	13198338.9
(32)	2013.12.19
(33)	EP
(43)	2016.11.30
(86)	PCT/EP2014/078384
(87)	WO 2015/091741 2015.06.25
(71)	(73) ИДОРСИА ФАРМАСЬЮТИКЛЗ ЛТД (CH)
(72)	Хубшверлен Кристиан, Окала Этьенн (FR), Спеклен Жан-Люк, Сюриве Жан-Филипп, Мирре Азели, Шапу Гаэлле, Говен Жан-Кристов (CH)
(74)	Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В., Соколов Р.А., Кузнецова Т.В. (RU)
(54)	АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1H-ИНДАЗОЛА И 1H-ИНДОЛА

(57) 1. Соединение формулы I

где X представляет собой N или СН;

R¹ представляет собой Н или галоген;

R² представляет собой (C₃-С₄)алкинилокси или группу М;

R³ представляет собой Н или галоген;

М представляет собой одну из групп М^А и М^В, представленных ниже

где А представляет собой связь, СН₂СН₂, СН=СН или СºС;

R^1A представляет собой Н или галоген;

R^2A представляет собой Н, (C₁-C₃)алкокси или галоген;

R^3A представляет собой Н, (C₁-C₃)алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкокси, (C₁-C₃)алкокси(С₂-С₃)алкокси, (C₁-C₃)тиоалкокси, трифторметокси, амино, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 2-гидроксиацетамидо, 1-аминоциклопропил, 1-гидроксиметил-циклопроп-1-ил, 1-((фосфоноокси)метил)циклопропил, 1-(((диметилглицил)окси)ме­тил)циклопропил, транс-2-гидроксиметил-циклопроп-1-ил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-(гидрокси(С₁-C₃)алкил)оксетан-3-ил, 3-аминооксетан-3-ил, 3-гидрокситиетан-3-ил, морфолин-4-ил-(С₂-C₃)алкокси, морфолин-4-ил-(С₁-С₂)алкил, оксазол-2-ил или [1,2,3]триазол-2-ил;

R^1B представляет собой гидрокси(C₁-C₃)алкил, дигидрокси(С₁-С₄)алкил, амино(C₁-C₃)алкил, (диметиламино)метил, 1-гидроксиметил-циклопроп-1-ил, транс-2-(1,2-дигидроксиэтил)циклопроп-1-ил, 1-метил-2-гидроксиметил-циклопроп-1-ил, 2-(гидроксиметил)-2-метилциклопропил, 1-аминометил-цикло­проп-1-ил, транс-2-гидроксиметил-циклопроп-1-ил, 1-фтор-2-(гидроксиметил)циклопропил, 2-фтор-2-(гид­роксиметил)циклопропил, 1-(гидроксиметил)циклобутил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидроксиметил­оксетан-3-ил, 3-гидрокситиетан-3-ил, 1-(2-гидроксиацетил)азетидин-3-ил, 1-(2-аминоацетил)азетидин-3-ил, 1-глицилазетидин-3-ил, 1-(2-амино-2-метилпропаноил)азетидин-3-ил, 3-(2-аминоацетамидо)циклопентил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)циклопент-1-ил, 3-гидроксиметилбицикло[1,1,1]пентан-1-ил, 3-гидроксиметил­бицикло[1,1,1]пентан-1-ил, пиперидин-4-ил, 1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил, 4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил, 5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил, (1s,3r)-(1-гидрокси-3-(гидроксиметил)циклобутил)метил или 3-гидроксиоксетан-3-илметил;

или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

2. Соединение формулы I по п.1,

где X представляет собой N или СН;

R¹ представляет собой Н или галоген;

R² представляет собой (C₃-С₄)алкинилокси или группу М;

R³ представляет собой Н или галоген;

М представляет собой одну из групп М^А и М^В, представленных ниже

где А представляет собой связь, СН₂СН₂, СН=СН или СºС;

R^1A представляет собой Н или галоген;

R^2A представляет собой Н, (C₁-C₃)алкокси или галоген;

R^3A представляет собой Н, (C₁-C₃)алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкокси, (C₁-C₃)тиоалкокси, трифторметокси, амино, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 2-гидроксиацетамидо, 1-гидроксиметил-циклопроп-1-ил, транс-2-гидрокси­метил-циклопроп-1-ил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-(гидрокси(С₁-C₃)алкил)оксетан-3-ил, 3-аминооксетан-3-ил, 3-гидрокситиетан-3-ил, морфолин-4-ил-(С₂-C₃)алкокси, морфолин-4-ил-(С₁-С₂)алкил, оксазол-2-ил или [1,2,3]триазол-2-ил;

R^1B представляет собой 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидрокситиетан-3-ил, гидрокси(C₁-C₃)алкил, амино(C₁-C₃)алкил, 1-гидроксиметил-циклопроп-1-ил или транс-2-гидроксиметил-циклопроп-1-ил;

или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

3. Соединение формулы I по п.1,

где X представляет собой N или СН;

R¹ представляет собой Н или галоген;

R² представляет собой (C₃-С₄)алкинилокси или группу М;

R³ представляет собой Н или галоген;

М представляет собой одну из групп М^А и М^В, представленных ниже

где А представляет собой связь, СН₂СН₂, СН=СН или СºС;

R^1A представляет собой Н или галоген;

R^2A представляет собой Н или (C₁-C₃)алкокси;

R^3A представляет собой Н, (C₁-C₃)алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкокси, (C₁-C₃)тиоалкокси, трифторметокси, амино, гидрокси(С₁-С₄)алкил, 2-гидроксиацетамидо, 1-гидроксиметил-циклопроп-1-ил, 1-((фосфоно­окси)метил)циклопропил, 1-(((диметилглицил)окси)метил)циклопропил, транс-2-гидроксиметил-цикло­проп-1-ил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-(гидрокси(С₁-C₃)алкил)оксетан-3-ил, 3-гидрокситиетан-3-ил, морфолин-4-ил-(С₁-С₂)алкил или [1,2,3]триазол-2-ил;

R^1B представляет собой 3-гидроксиоксетан-3-ил, 3-гидрокситиетан-3-ил, гидрокси(C₁-C₃)алкил, дигид­рокси(C₂-C₄)алкил, амино(C₁-C₃)алкил, 1-гидроксиметил-циклопроп-1-ил, 1-аминометил-циклопроп-1-ил, транс-2-гидроксиметил-циклопроп-1-ил, транс-(цис-3,4-дигидрокси)циклопент-1-ил или 3-гидрокси­метилбицикло[1,1,1]пентан-1-ил;

или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

4. Соединение формулы I по одному из пп.1-3, где R¹ представляет собой Н или фтор, R³ представляет собой Н или фтор, R^1A представляет собой Н или фтор и R^2A представляет собой Н; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

5. Соединение формулы I по одному из пп.1-4, где R² представляет собой группу М^А; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

6. Соединение формулы I по п.5, где А представляет собой связь; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

7. Соединение формулы I по п.5, где А представляет собой СºС; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

8. Соединение формулы I по п.7, где R^1A представляет собой Н или фтор, R^2A представляет собой Н и R^3A представляет собой гидрокси(С₁-С₄)алкил, транс-2-гидроксиметил-циклопроп-1-ил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксиоксетан-3-ил или 3-гидрокситиетан-3-ил; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

9. Соединение формулы I по одному из пп.1-4, где R² представляет собой группу М^В; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

10. Соединение формулы I по п.9, где R^1B представляет собой 3-гидроксиоксетан-3-ил, 2-аминопроп-2-ил, 1-гидроксиметил-циклопроп-1-ил или транс-2-гидроксиметил-циклопроп-1-ил; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

11. Соединение формулы I по п.1, которое выбрано из следующих соединений:

(R)-4-(5-(2-фтор-4-(метилтио)фенил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-1H-индол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((3-гидроксиоксетан-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-1Н-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсуль­фонил)бутанамид;

(R)-4-(5-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бута­намид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-(5-гидрокси-5-метилгекса-1,3-диин-1-ил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)-1H-индол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бута­намид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)этинил)-1H-индол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((3-гидроксиоксетан-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индол-1-ил)-2-метил-2-(метилсуль­фонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((3-гидрокситиетан-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсуль­фонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидроксиэтил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бу­танамид;

(R)-4-(6-фтор-5-((4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)этинил)-1H-индол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-((R)-1-гидроксиэтил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсуль­фонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-(((1R,2R)2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-дигидроксиэтил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-4-(5-((4-((S)-1,2-дигидроксиэтил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-((S)-1-гидроксиэтил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-4-(5-(5-амино-5-метилгекса-1,3-диин-1-ил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(1-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)-1H-индол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидроксиэтокси)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидроксиацетамидо)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)этинил)-1H-индол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-4-(4-фтор-5-((4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(4-фтор-5-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((3-гидрокситиетан-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)-1H-индол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((1-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-((S)-1-гидроксиэтил)фенил)этинил)-1H-индол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-4-(4-фтор-5-((4-(2-гидроксиэтил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-4-(4-фтор-5-((4-((R)-1-гидроксиэтил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метил­сульфонил)бутанамид;

(R)-4-(4-фтор-5-((3-гидроксиоксетан-3-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(4-фтор-5-((1-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(4-фтор-5-((4-(3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(6-фтор-5-((2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-(((1R,2R)2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(5-((2-фтор-4-(гидроксиметил)фенил)этинил)-1H-индол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-4-(5-((4-((R)-1,2-дигидроксиэтил)фенил)этинил)-1Н-индол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(2-гидроксиэтил)фенил)этинил)-1H-индол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-4-(6-фтор-5-(((1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(6-фтор-5-((4-(2-гидроксиэтил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-(1-(4-((1-(4-(гидроксиамино)-3-метил-3-(метилсульфонил)-4-оксобутил)-1H-индазол-5-ил)этинил)фе­нил)циклопропил)метил дигидрофосфат;

(R)-(1-(4-((1-(4-(гидроксиамино)-3-метил-3-(метилсульфонил)-4-оксобутил)-1H-индазол-5-ил)этинил)фе­нил)циклопропил)метил диметилглицинат;

(R)-4-(5-((R)-6,7-дигидроксигепта-1,3-диин-1-ил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфо­нил)бутанамид;

(R)-4-(5-(((1s,3R,4S)-3,4-дигидроксициклопентил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((4-(1-(гидроксиметил)циклопропил)фенил)этинил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-N-гидрокси-4-(5-((3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индазол-1-ил)-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

(R)-4-(5-((1-(аминометил)циклопропил)бута-1,3-диин-1-ил)-1H-индазол-1-ил)-N-гидрокси-2-метил-2-(метилсульфонил)бутанамид;

или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

12. Применение соединения формулы I по одному из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве антибактериального лекарственного средства.

13. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента соединение формулы I по одному из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.

14. Применение соединения формулы I по одному из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли для предотвращения или лечения бактериальной инфекции.

15. Применение по п.14 для предотвращения или лечения грамотрицательной бактериальной инфекции.