|
| |
(11) | 027998 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201490618 |
(22) | 2012.09.10 |
(51) | C07D 417/12 (2006.01)
C07D 417/14 (2006.01)
C07D 471/04 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01)
A61K 31/427 (2006.01)
A61P 9/06 (2006.01)
A61P 9/10 (2006.01) |
(31) | 11306128.7 |
(32) | 2011.09.12 |
(33) | EP |
(43) | 2014.07.30 |
(86) | PCT/EP2012/067622 |
(87) | WO 2013/037724 2013.03.21 |
(71) | (73) САНОФИ (FR) |
(72) | Чехтизкий Вернгард, Вестон Джон, Ракельманн Нильс, Подешва Михаэль, Арндт Петра, Вирт Клаус, Гегеляйн Хайнц, Ритцелер Олаф, Крафт Фолькер (DE), Белльверг Патрис, Маккорт Гари (FR) |
(74) | Медведев В.Н. (RU) |
(54) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-(ХРОМАН-6-ИЛОКСИ)ТИАЗОЛЫ И ИХ ПРЕМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ |
(57) 1. Соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль
в которой
Ar выбран из группы, состоящей из фенила и 5-членного или 6-членного моноциклического ароматического гетероцикла, все из которых являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R1, где гетероцикл содержит 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и связан посредством атома углерода кольца;
R1 выбран из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-, фенила, Het1, HO-, (C1-C6)-алкил-О-, (C3-C7)-циклоалкил-О-, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-О-, фенил-О-, Het1-O- и (C1-C6)-алкил-S(O)n-, и две группы R1, связанные с соседними атомами углерода кольца в Ar, вместе с атомами углерода, содержащими их в качестве заместителей, могут образовывать от 5-членного до 7-членного мононенасыщенного кольца, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)-алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из R5-N(R6)-C(O)-, R5-N(R6)-CH2-, R7-C(О)-NH-CH2- и R7-S(O)2-NH-CH2-;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-О-;
R4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-О-;
R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, (C6-C10)-бициклоалкила, фенила, Het1 и Het2, где (C1-C6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R10, и все из (C3-C7)-циклоалкила, (C6-C10)-бициклоалкила и Het2 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R11,
или группы R5 и R6 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, имеющего заместители R5 и R6, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R12;
R7 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, фенила, Het2 и Het3, где все из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и Het2 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R10 и все из фенила и Het3 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R13;
R10 выбран из группы, состоящей из R14, фтора, HO-, оксо, (C1-C6)-алкил-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(О)-О-, HO-S(O)2-O-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-CH2-О-С(О)-О-, (C1-C6)-алкил-S(O)n-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- и R16-N(R17)-S(O)2-;
R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкил-, R19-O-C(О)-(C1-C4)-алкил-, R14, фтора, HO-, оксо, (C1-C6)-алкил-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(О)-О-, HO-S(O)2-O, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-CH2-О-C(O)-О-, (C1-C6)-алкил-S(O)n-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-С(О)-, R19-O-C(O)- и R16-N(R17)-S(O)2-;
R13 выбран из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)-алкила, HO-, (C1-C4)-алкил-О- и R16-N(R17)-, и два заместителя R13, связанные с соседними атомами углерода кольца в R7, вместе с атомами углерода, которые содержат их в качестве заместителей, могут образовывать 5-7-членное мононенасыщенное кольцо, которое содержит 0, 1 или 2 одинаковых гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)-алкила;
R14 представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и содержит 0, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R20;
R15 и R18 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-, фенил-(C1-C4)-алкил- и Het1-(C1-C4)-алкил-;
R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-, фенил-(C1-C4)-алкил- и Het1-(C1-C4)-алкил-,
или группы R16 и R17 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, содержащего в качестве заместителей R16 и R17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)-алкила;
R19 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-, фенил-(C1-C4)-алкил- и Het1-(C1-C4)-алкил-;
R20 выбран из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил-, (C3-C7)-циклоалкила, HO-, оксо, (C1-C6)-алкил-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(О)-О-, HO-S(O)2-O-, (НО)2Р(О)-О-, (HO)2Р(О)-О-CH2-О-С(О)-O-, (C1-C6)-алкил-S(О)n-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R18-O-C(О)-N(R17)-, NC-, R18-С(O)-, R16-N(R17)-С(O)-, R19-O-C(O)- и R16-N(R17)-S(О)2-;
Het1 представляет собой 5-членный или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)-алкила и (C1-C4)-алкил-О-;
Het2 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;
Het3 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;
n равно числу, выбранному из группы, состоящей из 0, 1 и 2, где все числа n являются независимыми друг от друга;
где все фенильные группы, если не указано иначе, являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)-алкила и -О-(C1-C4)-алкила;
где все циклоалкильные и бициклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать у циклоалкильной или бициклоалкильной группы, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)-алкила;
где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать у алкильной группы, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора.
2. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
Ar выбран из группы, состоящей из фенила, тиофенила, пиридинила и пиразинила, все из которых являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R1;
R1 выбран из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-, HO-, (C1-C6)-алкил-О-, (C3-C7)-циклоалкил-О-, (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-О- и (C1-C6)-алкил-S(O)n-;
R2 выбран из группы, состоящей из R5-N(R6)-C(O)-, R5-N(R6)-CH2-, R7-C(O)-NH-CH2- и R7-S(O)2-NH-CH2-;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C4)-алкила;
R4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и (C1-C4)-алкила;
R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, (C6-C10)-бициклоалкила и Het2, где (C1-C6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R10, и все из (C3-C7)-циклоалкила, (C6-C10)-бициклоалкила и Het2 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R11,
или группы R5 и R6 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 4-10-членный моноциклический или бициклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, который содержит в качестве заместителей R5 и R6, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R12;
R7 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)-алкила, Het2 и Het3, где все из (C1-C6)-алкила и Het2 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R10, и Het3 является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R13;
R10 выбран из группы, состоящей из R14, фтора, HO-, оксо, (C1-C6)-алкил-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(О)-О-, HO-S(O)2-O-, (НО)2Р(О)-O-, (HO)2Р(О)-О-CH2-О-C(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)- и R19-OC(O)-;
R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкил-, R19-O-C(О)-(C1-C4)-алкил-, фтора, HO-, оксо, (C1-C6)-алкил-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(О)-О-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (НО)2Р(О)-О-CH2-О-C(O)-О-, R16-N(R17)-, R18-C(О)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)- и R19-O-C(O)-;
R13 выбран из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алкил-О- и R16-N(R17)-;
R14 представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R20;
R15 и R18 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-;
R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-,
или группы R16 и R17 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 5-членный или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, имеющего в качестве заместителей R16 и R17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)-алкила;
R19 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-;
R20 выбран из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил-, (C3-C7)-циклоалкила, HO-, оксо, (C1-C6)-алкил-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(О)-О-, HO-S(O)2-O-, (НО)2Р(О)-O-, R16-N(R17)- и NC-;
Het2 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;
Het3 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;
n равно числу, выбранному из группы, состоящей из чисел 0, 1 и 2, причем все числа n являются независимыми друг от друга;
где все циклоалкильные и бициклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в циклоалкильной или бициклоалкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)-алкила;
где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора.
3. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 и 2, где
Ar выбран из группы, состоящей из фенила, тиофенила, пиридинила и пиразинила, все из которых являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R1;
R1 выбран из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила, HO- и (C1-C6)-алкил-О-;
R2 выбран из группы, состоящей из R5-N(R6)-C(O)-, R5-N(R6)-CH2-, R7-C(O)-NH-CH2- и R7-S(O)2-NH-CH2-;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C4)-алкила;
R4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и (C1-C4)-алкила;
R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)-алкила и (C3-C7)-циклоалкила, где (C1-C6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R10, и (C3-C7)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R11,
или группы R5 и R6 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 4-10-членный моноциклический или бициклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, содержащий в качестве заместителей R5 и R6, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместители R12;
R7 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)-алкила и Het3, где (C1-C6)-алкил являются незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R10, и Het3 является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R13;
R10 выбран из группы, состоящей из R14, фтора, HO-, оксо, (C1-C6)-алкил-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(О)-О-, HO-S(O)2-O-, (НО)2Р(О)-O-, (НО)2Р(О)-О-CH2-О-C(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)- и R19-O-C(О)-;
R11 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкил-, фтора, HO-, оксо, (C1-C6)-алкил-О-, HO-S(O)2-O-, (НО)2Р(О)-O-, R16-N(R17)- и R18-C(O)-N(R17)-;
R13 выбран из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)-алкила, (C1-C4)-алкил-О- и R16-N(R17)-;
R14 представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R20;
R15 и R18 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-;
R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-,
или группы R16 и R17 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 5-членный или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, имеющего в качестве заместителей R16 и R17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)-алкила;
R19 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-;
R20 выбран из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил-, (C3-C7)-циклоалкила, HO-, оксо, (C1-C6)-алкил-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(О)-О-, HO-S(O)2-O-, (НО)2Р(О)-О-, R16-N(R17)- и NC-;
Het3 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;
где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в циклоалкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (С1-С4)-алкила;
где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора.
4. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, которое является соединением формулы Ie
5. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R2 выбран из группы, состоящей из R5-N(R6)-C(O)- и R5-N(R6)-CH2-.
6. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R2 выбран из группы, состоящей из R7-C(О)-NH-CH2- и R7-S(О)2-NH-CH2-.
7. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, которое является соединением формулы Ie
в которой
Ar представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R1;
R1 выбран из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила, HO- и (C1-C6)-алкил-О-;
R2 выбран из группы, состоящей из R5-N(R6)-C(O)- и R5-N(R6)-CH2-;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C4)-алкила;
R4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и (C1-C4)-алкила;
одна из групп R5 и R6 представляет собой водород и другая из групп R5 и R6 выбрана из группы, состоящей из (C1-C6)-алкила и (C3-C7)-циклоалкила, где (C1-C6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R10 и (C3-C7)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R11;
R10 выбран из группы, состоящей из R14, фтора, HO-, (C1-C6)-алкил-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(О)-О-, HO-S(O)2-O-, (НО)2Р(О)-O-, (НО)2Р(О)-О-CH2-О-С(О)-O-, R16-N(R17)- и R18-C(O)-N(R17)-;
R11 выбран из группы, состоящей из (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкил-, фтора, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, HO-S(O)2-O-, (НО)2Р(О)-O-, R16-N(R17)- и R18-C(О)-N(R17)-;
R14 представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим и содержит 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных гетероатома кольца, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и которое является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R20;
R15 и R18 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-;
R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-,
или группы R16 и R17 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 5-членный или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, имеющего в качестве заместителей R16 и R17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)-алкила;
R20 выбран из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил-, (C3-C7)-циклоалкила, HO-, оксо, (C1-C6)-алкил-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(О)-О-, HO-S(O)2-O-, (НО)2Р(О)-O-, R16-N(R17)- и NC-;
где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в циклоалкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)-алкила;
где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора.
8. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5 и 7, которое является соединением формулы Ie
в которой
Ar представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R1;
R1 выбран из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила, HO- и (C1-C6)-алкил-О-;
R2 выбран из группы, состоящей из R5-N(R6)-C(O)- и R5-N(R6)-CH2-;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-C4)-алкила;
R4 представляет собой водород или один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и (C1-C4)-алкила;
одна из групп R5 и R6 представляет собой водород и другая из групп R5 и R6 выбрана из группы, состоящей из (C1-C6)-алкила и (C3-C7)-циклоалкила, где (C1-C6)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R10, и (C3-C7)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R11;
R10 выбран из группы, состоящей из фтора, HO-, (C1-C6)-алкил-О-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(О)-О-, HO-S(O)2-O-, (НО)2Р(О)-О-, (НО)2Р(О)-О-CH2-О-С(О)-O-, R16-N(R17)- и R18-C(О)-N(R17)-;
R11 выбран из группы, состоящей из (C1-C4)-алкила, HO-(C1-C4)-алкил-, R16-N(R17)-(C1-C4)-алкил-, фтора, HO-, (C1-C6)-алкил-O-, HO-S(O)2-O-, (НО)2Р(О)-O-, R16-N(R17)- и R18-C(О)-N(R17)-;
R15 и R18 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-;
R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила и (C3-C7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкил-;
или группы R16 и R17 вместе с атомом азота, который содержит их в качестве заместителей, образуют 5-членный или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который помимо атома азота, имеющего в качестве заместителей R16 и R17, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом кольца, выбранный из группы, состоящей из атома азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)-алкила;
где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в циклоалкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)-алкила;
где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать в алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими атомами фтора.
9. Соединение формулы I по любому из пп.1-8, которое выбрано из группы, состоящей из
[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил]амида 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
(2-гидроксиэтил)амида 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
циклопропиламида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
(2-гидроксиэтил)амида 2-((S)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-[2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]ацетамида,
[2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты,
пропиламида 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
(изоксазол-5-илметил)амида 4-метил-2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
(2-гидроксиэтил)амида 2-[2-(5-фтор-2-метилфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты,
пропиламида 2-[2-(5-фтор-2-метилфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты,
моно-(2-{[2-((S)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонил]амино}этилового) эфира фосфорной кислоты,
(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-илметил)амида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
пропиламида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
(2-хлорпиридин-4-илметил)амида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)амида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
[2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]амида 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты,
(2-гидроксиэтил)амида 2-((R)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты и
[2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]пиридин-4-илметиламина
или их фармацевтически приемлемых солей.
10. Соединение формулы I по любому из пп.1-9, которое выбрано из группы, состоящей из
[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил]амида 2-(2-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
(2-гидроксиэтил)амида 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
циклопропиламида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
(2-гидроксиэтил)амида 2-((S)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
2-(2-оксопирролидин-1-ил)-N-[2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]ацетамида,
[2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты,
пропиламида-2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
(изоксазол-5-илметил)амида 4-метил-2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
(2-гидроксиэтил)амида 2-[2-(5-фтор-2-метилфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты,
пропиламида-2-[2-(5-фтор-2-метилфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты,
моно-(2-{[2-((S)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонил]амино}этилового) эфира фосфорной кислоты,
(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-илметил)амида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
пропиламида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
(2-хлорпиридин-4-илметил)амида 2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты,
(2-гидроксиэтил)амида 2-((R)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты и
[2-(2-фенилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]пиридин-4-илметиламина
или их фармацевтически приемлемых солей.
11. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси его стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-10, при условии, что соединение формулы I не является соединением, у которого одновременно группа Ar представляет собой незамещенный фенил или 3-фторфенил, группы R3 и R4 представляют собой водород, одна из групп R5 и R6 представляет собой водород и другая из групп R5 и R6 представляет собой R40-(C1-C4)-алкил- и R7 представляет собой R40 или R40-(C1-C4)-алкил, где R40 представляет собой пиразолил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными заместителями, и исключенные соединения находятся в свободной форме и в форме их 2,2,2-трифторацетатов.
12. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-10, при условии, что соединение формулы I не является одним из следующих соединений:
2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-N-[1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-5-тиазолметанамина,
2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-N-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-тиазолметанамина,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-сульфонамида,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамида,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-карбоксамида,
2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-N-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-5-тиазолметанамина,
2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-N-[(1-этил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-тиазолметанамина,
2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-N-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-5-тиазолметанамина,
2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-N-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-5-тиазолметанамина,
2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-N-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-5-тиазолметанамина,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамида,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1-метил-1Н-пиразол-4-сульфонамида,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1Н-пиразол-1-ацетамида,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-3-метил-1Н-пиразол-1-ацетамида,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1-этил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-N-[3-(1Н-пиразол-1-ил)пропил]-5-тиазолметанамина,
2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-N-[2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-5-тиазолметанамина,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1-этил-1Н-пиразол-4-карбоксамида,
N-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-[[2-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил]окси]-5-тиазолкарбоксамида,
2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-N-[(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-тиазолкарбоксамида,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1Н-пиразол-1-пропанамида,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-5-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4-сульфонамида,
2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-N-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-тиазолкарбоксамида,
2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-N-[1-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-5-тиазолкарбоксамида,
2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-N-[1-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-5-тиазолкарбоксамида,
2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-N-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-тиазолметанамина,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1-этил-1Н-пиразол-4-сульфонамида,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1,3-диметил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-N-[2-(1Н-пиразол-1-ил)этил]-5-тиазолметанамина,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1-метил-1Н-пиразол-5-сульфонамида,
N-[[2-[(3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил)окси]-5-тиазолил]метил]-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
N-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-[[(2R)-2-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил]окси]-5-тиазолкарбоксамида,
N-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-[[(2S)-2-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-6-ил]окси]-5-тиазолкарбоксамида,
2-[[(2R)-3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил]окси]-N-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-тиазолкарбоксамида и
2-[[(2S)-3,4-дигидро-2-фенил-2Н-1-бензопиран-6-ил]окси]-N-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-тиазолкарбоксамида,
где у исключенных соединений атом углерода в положении 2 кольца хромана, который имеет в качестве заместителя фенильную группу или 3-фторфенильную группу, присутствует в рацемической форме, если не указано иное, и исключенные соединения имеют форму свободных соединений и форму их 2,2,2-трифторацетатов.
13. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси его стереоизомерных форм в любом отношении по любому из пп.1-12, представляющее собой (2-гидроксиэтил)амид 2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты.
14. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, представляющее собой (2-гидроксиэтил)амид 2-((S)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты.
15. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси его стереоизомерных форм в любом отношении по любому из пп.1-12, представляющее собой [2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-илметил]амид изоксазол-5-карбоновой кислоты.
16. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси его стереоизомерных форм в любом отношении по любому из пп.1-12, представляющее собой пропиламид-2-(2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты.
17. Соединение формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси его стереоизомерных форм в любом отношении по любому из пп.1-12, представляющее собой (2-гидроксиэтил)амид 2-[2-(5-фтор-2-метилфенил)хроман-6-илокси]тиазол-5-карбоновой кислоты.
18. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, представляющее собой моно-(2-{[2-((S)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонил]амино}этиловый) эфир фосфорной кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, представляющее собой (2-гидроксиэтил)амид 2-((R)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбоновой кислоты.
20. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, представляющее собой двунатриевую соль моно-(2-{[2-((S)-2-о-толилхроман-6-илокси)тиазол-5-карбонил]амино}этилового)эфира фосфорной кислоты.
21. Фармацевтическая композиция для ингибирования натрий-кальциевого обмена (NCX), содержащая эффективное количество соединения формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Применение соединения формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 в качестве фармацевтического средства для ингибирования натрий-кальциевого обмена (NCX).
23. Применение соединения формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 в качестве ингибитора натрий-кальциевого обмена (NCX) для лечения сердечной недостаточности, сердечных аритмий, "удара", деменции, гипертензии, сердечной ишемии, почечной недостаточности или шока.
24. Применение соединения формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства для лечения сердечной недостаточности, сердечных аритмий, "удара", деменции, гипертензии, сердечной ишемии, почечной недостаточности или шока.
|
