(11)	027421 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201491149
(22)	2012.12.13
(51)	C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 35/04 (2006.01)
(31)	1161589
(32)	2011.12.14
(33)	FR
(43)	2014.11.28
(86)	PCT/EP2012/075328
(87)	WO 2013/087744 2013.06.20
(71)	(73) САНОФИ (FR)
(72)	Алькуфф Шанталь (FR), Бджигард Кирстен, Може Жак (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ПИРАЗОЛОПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение, соответствующее формуле (I)

в которой заместитель R₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R₃ (I"), а именно:

либо

R₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом фтора,

цианогруппа,

группа -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C_1-6алкильной группы,

группа -CH₂NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR₇R_7', где R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,

группа -(СН₂)_pNHSO₂CH₃, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа (С₂-C₃)алкил; или

R₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А)

в которой R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C_1-6алкильными группами; или

R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой группу NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже; или

R₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы -CF₃, группы (C₁-C₃)алкила;

R₂ представляет собой группу -CF₃, группу -CHF₂ или группу -CONHR₅, в которой R₅ имеет значения, определенные ниже;

R₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R₄ представляет собой атом водорода, (C₁)алкил, линейный (C₃)алкил или линейную группу (C₁-C₃)алкил, замещенную группой -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR₇R_7', такую, что R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R₆ и R_6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C_1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, за исключением следующих соединений:

2-фтор-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота;

3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;

N-[4-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензил]метансульфонамид;

1-метил-6-(1-метил-1Н-индол-6-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

N-[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]метансульфонамид;

4-метил-7-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин;

N-[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензил]метансульфонамид;

6-(4-метоксифенил)-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

2-фтор-N-метил-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;

диметил[3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин;

6-[4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)никотинонитрил;

4-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота;

N,N-диметил-4-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;

N,N-диметил-3-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;

1-метил-6-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

6-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

1-метил-3-фенил-6-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

1-метил-6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-пиразол-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

6-бензотиазол-5-ил-1-метил-3-фенил-4-тирфторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

N,N-диметил-4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;

6-(4-морфолин-4-илфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

6-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

6-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

6-(3-морфолин-4-илфенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

N-метил-3-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;

N-[3-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]метансульфонамид;

3-фенил-6-(3-пиперидин-1-илфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

2-фтор-N-метил-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензамид;

5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)никотинонитрил;

2-фтор-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота;

2-амино-5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

диметил[4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин;

4-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фениламин;

6-(4-метоксифенил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

2-фтор-5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил.

2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что R₂ представляет собой

группу -CHF₂, за исключением тех случаев, когда R₄, расположенный на азоте в положении альфа относительно R₃, представляет собой метильную группу и R₃ представляет собой атом водорода; или

группу -CONHR₅, в которой R₅ представляет собой атом водорода или линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой или ароматической группой, выбранной из фенила и пиридила,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.

3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что R₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атома фтора и группы -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой гидроксильную группу, в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.

4. Соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что оно выбрано из следующих соединений:

[4-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]пирролидин-1-илметанон;

4-дифторметил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

4-дифторметил-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

4-дифторметил-3-фенил-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

4-дифторметил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

[3-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]пирролидин-1-илметанон;

4-дифторметил-3-фенил-6-(3-пиперидин-1-илфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

метиламид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

амид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

метиламид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

метиламид 4-(4-амино-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты;

амид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

амид 6-(4-амино-3-метоксифенил)-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

5-(4-карбамоил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота;

2-амино-5-(4-карбамоил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензойная кислота;

амид 6-(4-амино-3-цианофенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

амид 6-(4-амино-3-цианофенил)-3-тиофен-2-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

5-(4-карбамоил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота;

амид 6-(3-циано-4-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

5-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота;

2-амино-5-(4-дифторметил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

2-амино-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

амид 6-(3-карбамоил-4-фторфенил)-3-пиридин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензонитрил;

6-(1Н-индол-6-ил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

5-(3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он;

фениламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

(пиридин-2-илметил)амид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

пиридин-2-иламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

пиридин-3-иламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

пиридин-4-иламид 6-(4-амино-3-цианофенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

5-(4-дифторметил-2-метил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензамид;

5-(4-дифторметил-1-метил-3-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2-фторбензонитрил;

2-амино-5-(2-метил-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

фениламид 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

пиридин-2-иламид 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

(пиридин-3-илметил)амид 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

фениламид 6-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоновой кислоты;

2-амино-5-(4-дифторметил-1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

3-(4-дифторметил-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

4-(4-дифторметил-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фениламин;

2-амино-5-[2-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-амино-5-(4-дифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

2-амино-5-[1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-амино-5-[2-(2-морфолин-4-илэтил)-3-фенил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-метокси-5-(1-метил-3-фенил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)никотинонитрил;

2-амино-5-(4-дифторметил-1-метил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

4-(4-дифторметил-1-метил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фениламин;

[3-(4-дифторметил-1-метил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]диметиламин;

2-амино-5-[3-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

диметил{3-[3-фенил-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]фенил}амин;

2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-диметиламиноэтил)-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-морфолин-4-илэтил)-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-амино-5-[4-дифторметил-1-(2-диметиламиноэтил)-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-(2-морфолин-4-илэтил)-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

диметил{3-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]фенил}амин;

5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]никотинонитрил;

5-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]никотинамид;

2-амино-5-(2-метил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

2-амино-5-(1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

диметил[3-(1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин;

диметил[3-(3-фенил-2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин;

2-амино-5-[4-дифторметил-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-амино-5-(4-дифторметил-3-пиридин-3-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

2-амино-5-(4-дифторметил-2-пропил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

2-амино-5-(4-дифторметил-3-пиридин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-3-пиридин-3-ил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

2-амино-5-[4-дифторметил-3-(3-метоксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]бензонитрил;

2-амино-5-(2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)бензонитрил;

6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

диметил[3-(2-пропил-4-трифторметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил)фенил]амин;

6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-1-пропил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

6-(4-метоксифенил)-1-пропил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

5-[3-(3-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]никотинонитрил;

3-(3-метоксифенил)-1-метил-6-(3-морфолин-4-илметилфенил)-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин;

{3-[3-(3-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-ил]фенил}диметиламин;

3-(3-метоксифенил)-6-(4-метоксифенил)-1-метил-4-трифторметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин.

5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в которой R₂ представляет собой группу -CHF₂ или -CF₃; R₁, R₃ и R₄ имеют значения, определенные выше, за исключением R₃ и R₄, представляющих атом водорода, отличающийся тем, что

соединение формулы (XV)

подвергают реакции йодирования в присутствии N-йодсукцинимида с целью получения соединения формулы (XVIII)

соединение формулы (XVIII) далее подвергают реакции алкилирования в присутствии галогенированного производного формулы R₄-X с целью получения соединений формул (XIX) и (XX):

соединения формул (XIX) и (XX) подвергают раздельно в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединений формул (XXI) и (XXII):

соединения формул (XXI) и (XXII) подвергают раздельно в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (I), в которой R₂ представляет собой группу -CHF₂ или -CF₃ и R₁, R₃ и R₄ имеют значения, определенные выше.

6. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в которой R₂ представляет собой группу -CHF₂ или -CF₃ и R₁ и R₃ имеют значения, определенные выше, за исключением R₃, представляющего атом водорода, отличающийся тем, что

соединение формулы (XVIII)

подвергают реакции алкилирования в присутствии защитной группы Р с целью получения соединения формулы (XXIII)

соединение формулы (XXIII) подвергают взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (XXIV)

соединение формулы (XXIV) подвергают взаимодействию с производными фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или сложными эфирами фенилборонатами, или сложными эфирами гетероарилборонатами в условиях конденсации по Сузуки с целью получения соединения формулы (XXV)

соединение формулы (XXV) подвергают реакции удаления защитных групп с целью получения соединения формулы (I), в которой R₂ представляет собой группу -CHF₂ или -CF₃.

7. Лекарственное средство для лечения или предотвращения заболеваний, при которых необходимо модулирование b-FGF, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I)

в которой заместитель R₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинозого кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R₃ (I"), а именно:

либо

R₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C_1-6алкильной группы,

группа -CH₂NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR₇R_7', такая, где R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,

группа -(СН₂)_pNHSO₂CH₃, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа (C₁-C₃)алкил; или

R₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А)

в которой R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C_1-6алкильными группами; или

R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже; или

R₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы -CF₃, группы (C₁-C₃)алкила;

R₂ представляет собой

группу -CF₃,

группу -CHF₂,

группу -СООН или

группу -CONHR₅, в которой R₅ имеет значения, определенные ниже;

R₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C_3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную группой -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR₇R_7', такую, что R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R₆ и R_6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C_1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли.

8. Лекарственное средство по п.7, где указанное соединение выбрано из следующих:

9. Применение соединения формулы (I)

в которой заместитель R₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R₃ (I"), а именно:

либо

R₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C_1-6алкильной группы,

группа -CH₂NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR₇R_7', такая, где R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,

группа -(СН₂)_pNHSO₂CH₃, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа (C₁-C₃)алкил; или

R₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А)

в которой R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C_1-6алкильными группами; или

R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже; или

R₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

группа -CF₃,

группа (C₁-C₃)алкил;

R₂ представляет собой

группу -CF₃,

группу -CHF₂,

группу -СООН или

группу -CONHR₅, в которой R₅ имеет значения, определенные ниже;

R₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C_3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную группой -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR₇R_7', такую, что R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R₆ и R_6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C_1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли в качестве лекарственного средства.

10. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I)

в которой заместитель R₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R₃ (I"), а именно:

либо

R₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C_1-6алкильной группы,

группа -CH₂NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR₇R_7', такая, где R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,

группа -(СН₂)_pNHSO₂CH₃, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа (C₁-C₃)алкил; или

R₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А)

в которой R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C_1-6алкильными группами; или

R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже; или

R₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

группа -CF₃,

группа (C₁-C₃)алкила;

R₂ представляет собой

группу -CF₃,

группу -CHF₂,

группу -СООН или

группу -CONHR₅, в которой R₅ имеет значения, определенные ниже;

R₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C_3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную группой -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR₇R_7', такую, что R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R₆ и R_6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C_1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что включает соединение, выбранное из следующих:

и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

12. Применение соединения формулы (I)

в которой заместитель R₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R₃ (I"), а именно:

либо

R₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C_1-6алкильной группы,

группа -CH₂NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR₇R_7', такая, где R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,

группа -(СН₂)_pNHSO₂CH₃, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа (C₁-C₃)алкил; или

R₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А)

в которой R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C_1-6алкильными группами; или

R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже; или

R₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

группа -CF₃,

группа (C₁-C₃)алкил;

R₂ представляет собой

группу -CF₃,

группу -CHF₂,

группу -СООН или

группу -CONHR₅, в которой R₅ имеет значения, определенные ниже;

R₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C_3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную группой -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR₇R_7', такую, что R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R₆ и R_6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C_1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения и профилактики заболеваний, при которых необходимо модулирование b-FGF.

13. Комбинация соединения формулы (I)

в которой заместитель R₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R₃ (I"), а именно:

либо

R₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C_1-6алкильной группы,

группа -CH₂NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR₇R_7', такая, где R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы;

группа -(СН₂)_pNHSO₂CH₃, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа (C₁-C₃)алкил; или

R₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А)

в которой R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C_1-6алкильными группами; или

R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже; или

R₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

группа CF₃,

группа (C₁-C₃)алкил;

R₂ представляет собой

группу -CF₃,

группу -CHF₂,

группу -СООН или

группу -CONHR₅, в которой R₅ имеет значения, определенные ниже;

R₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C_3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную группой -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR₇R_7', такую, что R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R₆ и R_6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C_1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, с одним или несколькими противораковыми компонентами и/или с радиотерапией и/или с анти-VEGF терапией для лечения и профилактики заболеваний, при которых необходимо модулирование b-FGF.

14. Применение соединения формулы (I)

в которой заместитель R₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R₃ (I"), а именно:

либо

R₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C_1-6алкильной группы,

группа -CH₂NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR₇R_7', такая, где R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,

группа -(СН₂)_pNHSO₂CH₃, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа (C₁-C₃)алкил; или

R₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А)

в которой R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C_1-6алкильными группами; или

R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой группу -NR₆R_6' , в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже; или

R₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

группа -CF₃,

группа (C₁-C₃)алкил;

R₂ представляет собой

группу -CF₃,

группу -CHF₂,

группу -СООН или

группу -CONHR₅, в которой R₅ имеет значения, определенные ниже;

R₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C_3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную группой -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR₇R_7', такую, что R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R₆ и R_6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C_1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли при лечении и профилактике злокачественного новообразования, меланомы, глиомы, лимфомы и лейкемии и тромбопении.

15. Применение соединения формулы (I)

в которой заместитель R₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R₃ (I"), а именно:

либо

R₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C_1-6алкильной группы,

группа -CH₂NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR₇R_7', такая, где R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы;

группа -(СН₂)_pNHSO₂CH₃, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа (C₁-C₃)алкил; или

R₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А)

в которой R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C_1-6алкильными группами; или

R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже; или

R₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

группа -CF₃,

группа (C₁-C₃)алкил;

R₂ представляет собой

группу -CF₃,

группу -CHF₂,

группу -СООН или

группу -CONHR₅, в которой R₅ имеет значения, определенные ниже;

R₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C_3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную группой -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR₇R_7', такую, что R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R₆ и R_6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C_1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, в комбинации с одним или несколькими противораковыми компонентами и/или с радиотерапией и/или с анти-VEGF терапией.

16. Применение соединения формулы (I)

в которой заместитель R₄ пиразольного кольца может быть либо на азоте в положении альфа относительно пиридинового кольца (I'), либо на азоте в положении альфа относительно атома углерода, несущего заместитель R₃ (I"), а именно:

либо

R₁ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

атом галогена,

цианогруппа,

группа -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пиразолильной, морфолинильной, пиперидильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, и линейной или разветвленной C_1-6алкильной группы,

группа -CH₂NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолинильную группу,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой гидроксильную группу или группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже,

группа -CONR₇R_7', такая, где R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинильной группы,

группа -(СН₂)_pNHSO₂CH₃, в которой p обозначает 0 или 1,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа (C₁-C₃)алкил; или

R₁ представляет собой бициклическую группу формулы (А)

в которой R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из пирролильной, морфолинильной, тиазолильной или имидазолильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими линейными C_1-6алкильными группами; или

R₈ и R₉ образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл таким образом, что группа формулы (А) представляет собой дигидробензимидазолонильную группу; или

R₁ представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

цианогруппа,

группа -NR₁₀R₁₁, такая, где R₁₀ и R₁₁ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, выбранный из морфолинильной, пирролидинильной группы,

группа -OR₁₃, в которой R₁₃ представляет собой линейную группу (C₁-C₃)алкил,

группа -COR₁₂, в которой R₁₂ представляет собой группу -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже; или

R₁ представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих:

группа -CF₃,

группа (C₁-C₃)алкил;

R₂ представляет собой

группу -CF₃,

группу -CHF₂,

группу -COOH или

группу -CONHR₅, в которой R₅ имеет значения, определенные ниже;

R₃ представляет собой атом водорода, фенильную группу, необязательно замещенную алкоксиметильной группой, цикло-C_3-6алкильную группу или гетероарильную группу, выбранную из тиенильной и пиридильной групп;

R₄ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную группой -NR₆R_6', в которой R₆ и R_6' имеют значения, определенные ниже, или группу -NR₇R_7', такую, что R₇ и R_7' образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкил, выбранный из пиперидила и морфолинила;

R₅ представляет собой атом водорода, линейную группу (C₁-C₃)алкил, необязательно замещенную пиридильной группой, или ароматическую группу, выбранную из фенила и пиридила;

R₆ и R_6', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную C_1-6алкильную группу,

в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, рестеноз после ангиопластики, заболеваний, связанных с осложнениями, возникающими после введения внутрисосудистых протезов и/или аортокоронарных шунтов или других сосудистых трансплантатов, сердечной гипотрофии, сосудистых осложнений сахарного диабета, таких как диабетическая ретинопатия, фиброзов печени, почек и легких, невропатической боли, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или IBD, гиперплазии предстательной железы, псориаза, светлоклеточной акантомы, остеоартрита, ахондроплазии (АСН), гипохондроплазии (НСН), TD (танатофорной дисплазии), ожирения и дегенерации желтого пятна, такой как возрастная дегенерация желтого пятна (AMD).

17. Применение по любому из пп.9, 12 или 14-16 соединения, выбранного из следующих:

18. Применение соединения по п.14 в виде основания или кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли, для лечения и профилактики злокачественного новообразования, выбранного из карциномы легких, карциномы молочной железы, карциномы предстательной железы, карциномы поджелудочной железы, карциномы кишечника, карциномы почек и карциномы пищевода; рака кишечника, рака печени и рака желудка.