(11)	027259 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201391608
(22)	2012.04.27
(51)	A61K 47/48 (2006.01) A61K 47/30 (2006.01) A61K 9/127 (2006.01) A61K 39/38 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01)
(31)	61/480,946; 61/513,514; 61/531,147; 61/531,153; 61/531,164; 61/531,168; 61/531,175; 61/531,180; 61/531,194; 61/531,204; 61/531,209; 61/531,215
(32)	2011.04.29; 2011.07.29; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06; 2011.09.06
(33)	US
(43)	2014.09.30
(86)	PCT/US2012/035555
(87)	WO 2012/149393 2012.11.01
(71)	(73) СЕЛЕКТА БАЙОСАЙЕНСИЗ, ИНК. (US)
(72)	Фрейзер Кристофер, Кисимото Такаси Кеи, Мальдонадо Роберто А. (US)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	НАНОНОСИТЕЛИ, ВЫРАБАТЫВАЮЩИЕ ИММУННУЮ ТОЛЕРАНТНОСТЬ, ДЛЯ АНТИГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОГО УДАЛЕНИЯ Т-ЭФФЕКТОРНЫХ КЛЕТОК

(57) 1. Применение композиции, содержащей:

(i) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами; и

(ii) эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса,

в способе, включающем:

(a) введение композиции пациенту в соответствии с разработанным ранее протоколом, применение которого способствовало снижению числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у одного или нескольких исследуемых пациентов; или

(b) снижение числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у одного или нескольких исследуемых пациентов; или

(c) снижение числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у одного или нескольких пациентов.

2. Применение по п.1, где (а) способ дополнительно включает предоставление или выявление пациента; и/или (b) антиген представляет собой терапевтический белок, аутоантиген или аллерген, или ассоциирован с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, отторжением органа или тканей или болезнью "трансплантат против хозяина"; и/или (с) способ дополнительно включает оценку числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у пациента до и/или после введения композиции; и/или (d) пациент имеет или существует риск развития у него воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или тканей или болезни "трансплантат против хозяина"; и/или (е) пациенту проделали или будут делать трансплантацию; (f) пациент имеет или существует риск развития у него нежелательного иммунного ответа на терапевтический белок, который вводят или будут вводить пациенту; (g) пациенту вводят одну или несколько поддерживающих доз композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или главным комплексом гистосовместимости II класса; и/или (h) введение осуществляют путем внутривенного, внутрибрюшинного, трансмукозального, перорального, подкожного, пульмонального, интраназального, внутрикожного или внутримышечного введения, например, путем ингаляции или внутривенного, подкожного или трансмукозального введения; и/или (i) иммунодепрессанты включают статин, ингибитор mTOR, где ингибитор mTOR является, например, рапамицином, TGF-β сигнальный агент, кортикостероид, ингибитор митохондриальной функции, ингибитор Р38, NF-kb ингибитор, агонист аденозинового рецептора, агонист простагландина Е2, ингибитор фосфодиэстеразы 4, ингибитор HDAC или ингибитор протеасомы; и/или (j) внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов в среднем в первом множестве синтетических наноносителей составляет от 0,0001 до 50% (вес./вес.), например от 0,1 до 10% (вес./вес.), где внесенное количество иммунодепрессантов и/или эпитопов в среднем в первом множестве синтетических наноносителей необязательно составляет по меньшей мере 2%, но не более 25% (вес./вес.).

3. Применение по п.1 или 2, где синтетические наноносители первого множества включают липидные наночастицы, полимерные наночастицы, металлические наночастицы, эмульсии на основе поверхностно-активных веществ, дендримеры, бакиболлы, нанонити, вирусоподобные частицы или пептидные или белковые частицы.

4. Применение по п.3, где (а) синтетические наноносители первого множества включают липидные наночастицы, например синтетические наноносители первого множества включают липосомы; (b) синтетические наноносители первого множества включают металлические наночастицы, например металлические наночастицы включают наночастицы золота; (с) синтетические наноносители первого множества включают полимерные наночастицы, например, такие, где (i) полимерная наночастица содержит полимер, который представляет собой не содержащий концевую метоксигруппу плюрониевый полимер; и/или (ii) полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир, сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, полиаминокислоту, поликарбонат, полиацеталь, поликеталь, полисахарид, полиэтилоксазолин или полиэтиленимин, например, сложный полиэфир включает поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислот или поликапролактон, и/или полимерные наночастицы содержат сложный полиэфир и сложный полиэфир, связанный с простым полиэфиром, например, где указанный простой полиэфир включает полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль.

5. Применение по любому из пп.1-4, где (а) у синтетических наноносителей первого множества среднее значение распределения по размеру частиц, полученного с помощью динамического рассеяния света, представляет собой диаметр, составляющий (i) более 100 нм; (ii) более 150 нм; (iii) более 200 нм; (iv) более 250 нм или (v) более 300 нм; и/или (b) соотношение размеров синтетических наноносителей первого множества составляет более чем 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 или 1:10.

6. Применение по любому из пп.1-5, где Т-эффекторные клетки представляют собой CD4⁺ и/или CD8⁺ Т-клетки.

7. Способ, включающий:

(i) получение первого множества синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами;

(ii) получение эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса;

(iii) оценку эффекта от первого множества синтетических наноносителей и эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, на число и/или активность Т-эффекторных клеток.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что (а) способ дополнительно включает получение лекарственной формы, содержащей первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами, и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса; и/или (b) способ дополнительно включает получение композиции, содержащей первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, или лекарственной формы, доступной пациенту для введения, при этом способ необязательно дополнительно включает оценку числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у пациента до и/или после введения композиции или лекарственной формы; и/или (с) Т-эффекторные клетки представляют собой CD4⁺ Т-клетки и/или CD8⁺ Т-клетки; и/или (d) получаемые первое множество синтетических наноносителей и эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса, определены в любом из пп.1-6.

9. Способ получения композиции, включающий стадии:

(i) связывания первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами;

(ii) предоставления эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса; и

(iii) оценки эффекта от первого множества синтетических наноносителей и эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, на число и/или активность Т-эффекторных клеток,

необязательно включающий стадии, как определено в способе по п.7 или 8.

10. Способ получения лекарственной формы, включающий стадии:

(i) связывания первого множества синтетических наноносителей с иммунодепрессантами;

(ii) предоставления эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса;

(iii) оценки эффекта от первого множества синтетических наноносителей и эпитопов антигена, ограниченных главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченных главным комплексом гистосовместимости II класса, на число и/или активность Т-эффекторных клеток,

необязательно включающий стадии, как определено в способе по п.7 или 8.

11. Композиция, получаемая посредством способа по любому из пп.7-9 или как определено в любом из пп.1-6.

12. Лекарственная форма, получаемая посредством способа по любому из пп.7, 8 или 10 или как определено в любом из пп.1-6.

13. Композиция, содержащая:

(i) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами;

(ii) эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса;

(iii) фармацевтически приемлемый эксципиент,

отличающаяся тем, что композиция присутствует в количестве, эффективном для снижения числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у пациента.

14. Применение в лечебной терапии или профилактике композиции, включающей:

(i) первое множество синтетических наноносителей, связанных с иммунодепрессантами;

(ii) эпитопы антигена, ограниченные главным комплексом гистосовместимости I класса и/или ограниченные главным комплексом гистосовместимости II класса,

где композиция присутствует в количестве, эффективном для снижения числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у пациента, и необязательно предназначена для применения в способе

(a) лечения, включающем стадию введения указанной композиции пациенту и оценку числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у пациента до и/или после введения;

(b) лечения, включающем стадию введения указанной композиции пациенту в соответствии с разработанным ранее протоколом, применение которого способствовало снижению числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток у одного или нескольких исследуемых пациентов;

(c) лечения или профилактики, как определено в любом одном из пп.1-6;

(d) лечения или профилактики воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, аллергии, отторжения органа или тканей или болезни "трансплантат против хозяина", например, путем снижения числа или активности антиген-специфических Т-эффекторных клеток;

(e) лечения пациента, которому проделали или будут делать трансплантацию;

(f) лечения пациента, которому вводили или будут вводить терапевтический белок; или

(g) лечения в сочетании с пересаживаемым трансплантируемым материалом или терапевтическим белком.

15. Применение по п.14, где:

(a) композиция является такой, как определено в любом из пп.1-6; и/или

(b) композиция предназначена для применения в способе лечебной терапии или профилактики, включающем введение путем внутривенного, внутрибрюшинного, трансмукозального, перорального, подкожного, пульмонального, интраназального, внутрикожного или внутримышечного введения, например, как определено в п.3.

16. Лекарственная форма, содержащая композицию по любому из пп.1-6 и 11 или 13.