(11)	027242 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201492112
(22)	2013.05.16
(51)	C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/5513 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01)
(31)	12168186.0; 12195875.5; 12197010.7; 13159178.6
(32)	2012.05.16; 2012.12.06; 2012.12.13; 2013.03.14
(33)	EP
(43)	2015.04.30
(86)	PCT/IB2013/054014
(87)	WO 2013/171712 2013.11.21
(71)	(73) ЯНССЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US); ЦЕЛЛЬЗОМ ЛИМИТИД (GB)
(72)	Ромбаутс Фредерик Ян Рита (BE), Трабанко-Суарес Андрес Авелино (ES), Гейсен Хенрикус Якобус Мария, Макдональд Грегор Джеймс, Бишофф Франсуа Поль (BE), Алонсо-де Диего Серхио-Алвар (ES), Велтер Адриана Ингрид, Ван Росбрук Ив Эмиль Мария (BE)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,4-ДИГИДРО-2H-ПИРИДО[1,2-a]ПИРАЗИН-1,6-ДИОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПРИМЕНИМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ (В ТОМ ЧИСЛЕ) БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

(57) 1. Соединение формулы (I)

его таутомер или стереоизомерная форма,

где R¹ представляет собой водород, С_1-4алкил или Ar, но при условии, что R¹ представляет собой С_1-4алкил или Ar, если L представляет собой ковалентную связь;

R² представляет собой водород, фенил, цикло-С_3-7алкил, тетрагидро-2Н-пиранил или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C_1-4алкилокси и NR⁷R⁸;

Z представляет собой метилен или 1,2-этандиил, причем метилен или 1,2-этандиил необязательно замещен одним или двумя С_1-4алкильными заместителями;

L представляет собой ковалентную связь, -(СН₂)_m-n-Y-(CH₂)_n-, 1,2-циклопропандиил, C_1-6алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С_1-4алкилокси-С_1-4алкила, или C_1-6алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С_2-6алкандиилом;

m равняется 3, 4, 5, 6 или 7;

n равняется 1, 2 или 3;

Y представляет собой О;

Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, индолила, оксазолила, бензо[b]тиенила, 1,3-бензодиоксолила, 1,4-бензодиоксанила, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепинила, пиридила, инданила, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенила и нафталенила,

причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar², R⁰, С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкилокси и цикло-С_3-7алкила, и С_1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С_3-7алкила;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;

R³ представляет собой водород, галоген или С_1-4алкил;

R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁵ представляет собой водород или С_1-4алкил;

X представляет собой CR⁶ или N;

R⁶ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁷ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁸ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁰ представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С_3-7алкила, пиразолила и пирролидинила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена,

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

2. Соединение по п.1, где

R² представляет собой водород, фенил, цикло-С_3-7алкил, тетрагидро-2Н-пиранил или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, C_1-4алкилокси и NR⁷R⁸;

m равняется 3;

n равняется 2;

Y представляет собой О;

R³ представляет собой водород или галоген;

R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁸ представляет собой С_1-4алкил;

R⁰ представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С_3-7алкила, пиразолила и пирролидинила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одной или несколькими С_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена.

3. Соединение по п.1 или 2, где R¹ представляет собой Ar.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой СН.

5. Соединение по любому из пп.1, где n равняется 1 или 2.

6. Соединение по п.1, где

R¹ представляет собой Ar;

R² представляет собой водород или С_1-4алкил;

Z представляет собой метилен;

L представляет собой C_1-6алкандиил;

Ar представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar², R⁰, С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкилокси и цикло-С_3-7алкила, и С_1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С_3-7алкила;

Ar² представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими галогенами-заместителями;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой С_1-4алкил;

R⁵ представляет собой водород;

X представляет собой СН;

R⁰ представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, цикло-С_3-7алкила, пиразолила и пирролидинила, причем указанная кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена или С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена.

7. Соединение по любому из пп.1-5, где

L представляет собой ковалентную связь, 1,2-циклопропандиил, C_1-6алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, фенила и С_1-4алкилокси-С_1-4алкила, или C_1-6алкандиил, в котором два атома водорода, присоединенных к одному и тому же атому, заменены С_2-6алкандиилом.

8. Соединение по любому из пп.1-5, где

L представляет собой ковалентную связь или C_1-6алкандиил;

R¹ представляет собой Ar;

Ar представляет собой индолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Ar², R⁰, С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкилокси и цикло-С_3-7алкила, и С_1-4алкилокси, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и цикло-С_3-7алкила.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R² представляет собой С_1-4алкил, a L представляет собой C_1-6ал­кандиил.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где положение R³ является фиксированным, как показано в формуле (I-х)

11. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из

2-[1-[1-этил-5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил]этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона (1S или 1R, 3R),

2-[1-(5-хлор-1-этил-7-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]-3,4-дигидро-3-метил-7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,6-диона (1S или 1R, 3R),

их таутомеров и стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых аддитивных солей.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-11.

13. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного препарата, модулирующего активность γ-сукретазы.

14. Применение соединения по любому из пп.1-11 при лечении или предупреждении заболевания или состояния, выбранного из болезни Альцгеймера, травматического повреждения головного мозга, умеренного когнитивного нарушения, старения, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, деменции боксеров, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом.

15. Применение соединения по п.14, где заболеванием является болезнь Альцгеймера.