(11)	026870 (13) B1	Разделы: A B C E F G H
(21)	201291050
(22)	2011.04.13
(51)	A61K 47/48 (2006.01) A61K 31/704 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 31/00 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01)
(31)	10004143.3
(32)	2010.04.19
(33)	EP
(43)	2013.05.30
(86)	PCT/EP2011/001874
(87)	WO 2011/131314 2011.10.27
(71)	(73) КТБ ТУМОРФОРШУНГСГЕЗЕЛЛЬШАФТ МБХ (DE)
(72)	Крац Феликс (DE)
(74)	Липатова И.И., Рыбаков В.М., Хмара М.В., Новоселова С.В., Дощечкина В.В. (RU)
(54)	КОМБИНАЦИЯИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ

(57) 1. Комбинация для лечения опухолей, содержащая первое лекарственное средство и протеин-связывающее пролекарство, которое включает протеин-связывающую группу, второе лекарственное средство и линкер, который может быть расщеплен гидролитически, энзиматически или pH-зависимым образом, и где первое лекарственное средство и второе лекарственное средство, содержащиеся в пролекарстве, являются одинаковыми или различными; при этом протеин-связывающая группа связывается in situ с цистеином-34 альбумина и выбрана из группы, включающей малеинимид-, галогенацетамид-, галогенацетат-, пиридилтио-, винилкарбонил-, азиридин-, дисульфидную группу, замещенную или незамещенную ацетиленовую группу или N-гидроксисукцинимид эфирную группу, причем первое лекарственное средство и второе лекарственное средство, содержащиеся в пролекарстве, являются цитотоксическими агентами, выбранными из группы, состоящей из доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина, митоксантрона и аметантрона.

2. Комбинация по п.1, где расщепляемый линкер включает алифатические алкильные группы с разветвленной или линейной цепью, которые могут быть замещенными или незамещенными, содержать от 1 до 20 атомов углерода и, кроме того, включать один или более атомов кислорода или азота и/или замещенный или незамещенный арильный остаток.

3. Комбинация по любому из пп.1, 2, где расщепляемый линкер является ферментативно-расщепляемым и содержит пептидную последовательность, выбранную из группы: Arg, Arg-Arg, Phe-Arg, Phe-Cit, Ile-Pro-Lys, Lys-Lys, Arg-Lys, Ala-Leu-Ala-Leu, Phe-Lys, Phe-Lys-Ala, Val-Cit, Val-Arg, Ala-Phe-Lys, D-Ala-Phe-Lys, Met, Met-Met, Phe-Met, Tyr-Met, Ala-Met, Ala-Phe-Met, Phe-Ala-Met, Ala-Tyr-Met, Phe-Tyr-Met, Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Arg, Phe-Pro-Lys-Phe-Phe-Ser-Arg-Gln, Lys-Pro-Ile-Glu-Phe-Nph-Arg-Leu, Gly-Pro-Leu-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln, Gly-Pro-Leu-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln, Gly-Pro-Gln-Gly-Ile-Trp-Gly-Gln, Gly-Phe-Leu-Gly, или представляет собой п-аминобензилоксикарбониловый (ПАБК) линкер или N-метил- или симметричный N,N-диметилэтиленовый линкер, или где линкер является кислотно-лабильным и содержит кислотно-лабильную связь, выбранную из эфирной, ацетальной, кетальной, имино-, гидразоновой, карбоксилгидразоновой или сульфанилгидразоновой связи, а также связи, содержащей тритильную группу.

4. Фармацевтическая композиция для лечения опухолей, включающая комбинацию по любому из пп.1-3 и дополнительно фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемый адьювант, и/или растворитель.

5. Применение комбинации по любому из пп.1-3 для лечения рака.