(11) | 026827 (13) B1 |
    Разделы: A B C E F G H  |
(21) | 201490580 |
(22) | 2012.10.12 |
(51) | A61K 47/48 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01)
C07D 519/00 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01) |
(31) | 61/547,187 |
(32) | 2011.10.14 |
(33) | US |
(43) | 2014.11.28 |
(86) | PCT/US2012/059864 |
(87) | WO 2013/055987 2013.04.18 |
(71) | (73) МЕДИМЬЮН ЛИМИТЕД (GB); ДЖЕНЕНТЕК, ИНК. (US) |
(72) | Флайгер Джон А., Ганзнер-Тоуст Джанет Л., Пиллоу Томас (US), Ховард Филип Уилсон, Мастерсон Люк (GB) |
(74) | Нилова М.И. (RU) |
(54) | ПИРРОЛБЕНЗОДИАЗЕПИНЫ И ИХ КОНЪЮГАТЫ |
(57) 1. Конъюгат формулы (А)
пунктирные линии обозначают необязательное присутствие двойной связи между С2 и С3;
R2 независимо выбран из =СН2 и R;
R6 и R9 представляют собой Н;
R7 представляет собой OR7A, где R7A представляет собой C1-4 алкил;
Y представляет собой одинарную связь;
RL1 и RL2 независимо выбраны из Н и метила;
СВА представляет собой связывающийся с клетками агент;
Q независимо выбран из О, S и NH;
R11 представляет собой Н;
R выбран из замещенных или незамещенных С1-12 алкильной и фенильной групп,
R12, R16, R19 и R17 такие, как определено для R2, R6, R9 и R7 соответственно;
R" представляет собой С3-7 алкиленовую группу;
X и X' представляют собой О.
2. Конъюгат по п.1, отличающийся тем, что R выбран из С1-12 алкильной и фенильной групп, замещенных заместителем, выбранным из гало, гидрокси, С1-7 алкокси и циано.
3. Конъюгат по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что RL1 и RL2, оба, представляют собой Н.
4. Конъюгат по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что один из RL1 и RL2 представляет собой Н и другой представляет собой метил.
5. Конъюгат по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что R7A представляет собой Me.
6. Конъюгат по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что двойная связь присутствует между С2 и С3 в каждом мономерном звене и где R2 и R12 независимо представляют собой R.
7. Конъюгат по п.6, отличающийся тем, что R2 и R12 независимо представляют собой необязательно замещенный фенил.
8. Конъюгат по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что R2 и R12 представляют собой =СН2.
9. Конъюгат по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что R" представляет собой С3 алкиленовую группу или C5 алкиленовую группу.
10. Конъюгат по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что связывающийся с клетками агент представляет собой антитело или его активный фрагмент, где антитело или фрагмент антитела представляет собой антитело или фрагмент антитела для опухоль-ассоциированного антигена.
11. Конъюгат по п.10, отличающийся тем, что антитело или фрагмент антитела представляет собой антитело, которое связывается с одним или более опухоль-ассоциированными антигенами или рецепторами клеточной поверхности, выбранными из (1)-(36):
(1) BMPR1B (рецептор костного морфогенетического белка типа IB);
(2) E16 (LAT1, SLC7A5);
(3) STEAP1 (антиген-эпителиальных клеток предстательной железы с шестью трансмембранными сегментами);
(4) 0772Р (СА125, MUC16);
(5) MPF (MPF, MSLN, SMR, мегакариоцит-потенцирующий фактор, мезотелин);
(6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, семейство носителей растворенных веществ 34 (фосфат натрия), член 2, тип II натрий-зависимый фосфатный транспортер 3b);
(7) Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, семафорин 5b Hlog, sema-домен, содержащий семь тромбоспондиновых повторов (1 типа и подобный 1 типу), трансмембранный домен (ТМ) и короткий цитоплазматический домен (семафорин), 5В);
(8) PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN кДНК 2700050С12, RIKEN кДНК 2700050С12 ген);
(9) ETBR (рецептор эндотелина типа В);
(10) MSG783 (RNF124, гипотетический белок FLJ20315);
(11) STEAP2 (HGNC 8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, ассоциированный с раком предстательной железы ген 1, ассоциированный с раком предстательной железы белок 1, антиген эпителиальных клеток предстательной железы с шестью трансмембранными сегментами 2, белок предстательной железы с шестью трансмембранными сегментами);
(12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, катионный канал транзиторного рецепторного потенциала, подсемейство М, член 4);
(13) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, фактор роста тератокарциномного происхождения);
(14) CD21 (CR2 (рецептор комплемента 2) или C3DR (С3d/рецептор вируса Эпштейна-Барра) или Hs 73792);
(15) CD79b (CD79B, CD79β, IGb (иммуноглобулин-ассоциированный бета), В29);
(16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (содержащий SH2-домен фосфатазный якорный белок 1а), SPAP1B, SPAP1C);
(17) HER2;
(18) NCA;
(19) MDP;
(20) IL20Rα;
(21) бревикан;
(22) EphB2R;
(23) ASLG659;
(24) PSCA;
(25) GEDA;
(26) BAFF-R (рецептор фактора активации В-клеток, рецептор BLyS 3, BR3);
(27) CD22 (В-клеточный рецептор CD22-B изоформы);
(28) CD79a (CD79A, CD79α, иммуноглобулин-ассоциированный альфа);
(29) CXCR5 (рецептор лимфомы Беркитта 1);
(30) HLA-DOB (бета-субъединица молекулы МНС II класса (Ia антиген));
(31) Р2Х5 (пуринергический рецептор Р2Х, лигандзависимый ионный канал 5);
(32) CD72 (антиген В-клеточной дифференцировки CD72, Lyb-2);
(33) LY64 (антиген лимфоцитов 64 (RP105), мембранный белок семейства лейцин-богатых повторов (LRR) типа I);
(34) FcRH1 (подобный Fc-рецептору белок 1);
(35) IRTA2 (рецептор иммуноглобулинового суперсемейства, ассоциированный с транслокацией 2);
(36) TENB2 (предполагаемый трансмембранный протеогликан).
12. Конъюгат по п.10, отличающийся тем, что антитело или фрагмент антитела представляет собой сконструированное на основе цистеина антитело.
13. Конъюгат по п.10 или 12, отличающийся тем, что антитело представляет собой трастузумаб.
14. Конъюгат по п.10 или 12, отличающийся тем, что Ab представляет собой антитело к HER2, к Steap1 или к CD22.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат по любому из пп.1-14, фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или наполнитель.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, дополнительно содержащая терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента.
17. Применение конъюгата по любому из пп.1-14 для получения лекарственного соединения для применения для лечения ракового заболевания.
18. Соединение формулы (D)
и его соль и сольват,
где пунктирные линии обозначают необязательное присутствие двойной связи между С1 и С2 или С2 и С3;
R2, R6, R7, R9, R12, R16, R17, R19, X, X', R", Y, RL1 и RL2 такие, как определено по любому из пп.1-9.
19. Соединение по п.18, которое представляет собой
20. Соединение по п.18, которое представляет собой
21. Способ получения конъюгата по любому из пп.1-9, включающий стадию взаимодействия связывающегося с клетками агента с соединением (D) по любому из пп.18-20.
| 
