(11)	025199 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201390984
(22)	2011.12.26
(51)	C07D 309/06 (2006.01) C07D 407/12 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) A61K 31/35 (2006.01) A61P 7/00 (2006.01)
(31)	3556/MUM/2010
(32)	2010.12.28
(33)	IN
(43)	2014.04.30
(86)	PCT/IN2011/000888
(87)	WO 2012/090220 2012.07.05
(71)	(73) КАДИЛА ХЕЛЗКЭР ЛИМИТЕД (IN)
(72)	Пингали Харикишоре, Макадия Панкадж, Пандия Враджеш, Калапатапу В.В.М. Саирам, Джаин Мукул Р. (IN)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОДХОДЯЩИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ

(57) 1. Соединение формулы (I)

его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли,

где А представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из моно- или бициклической ароматической группы, моно-, би- или трициклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из O, N или S, или (С₃-С₆)циклоалкильной группы;

Y представляет собой связь или линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкиленовую группу;

Z представляет собой группу, выбранную из моно- или бициклической ароматической группы, моно-, би- или трициклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из O, N или S, или (С₃-С₆)циклоалкильной группы;

X представляет собой связь, O или NR₄, где R₄ представляет собой Н или (C₁-C₄)алкильную группу;

W представляет собой линейную или разветвленную (C₁-C₆)алкиленовую группу;

R₁ представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из (C₁-C₆)алкильной, (С₃-С₆)циклоалкильной, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкильной, гидрокси(C₁-C₆)алкильной, амино(C₁-C₆)алкильной, моно- или бициклической арильной, фенил(С₁-С₆)алкильной, гетероциклической группы или гетероциклил(С₁-С₆)алкильной группы, где гетероциклическая группа является моно-, би- или трициклической ароматической или неароматической гетероциклической группой, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из O, N или S;

R₂ представляет собой водород или (C₁-C₆)алкил или

R₁ и R₂ вместе могут образовывать 4-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из N и O;

R₃ независимо представляет собой галоген или (C₁-C₃)алкил;

n представляет собой целое число от 0 до 3,

где заместители групп А и R₁ выбраны из гидроксила, галогена, тиола, нитро, амино, циано, формила, оксо, амидо, (С₁-С₆)алкила, галоген(C₁-C₆)алкила, пергало(C₁-C₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, галоген(C₁-C₆)алкокси, пергало(C₁-C₆)алкокси, фенила, фенокси, фен(C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)ацилокси, (C₁-C₆)ациламино, карбоксила, (C₁-C₆)алкоксикарбонила, феноксикарбонила, гидрокси(C₁-C₆)алкила, амино(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси(С₁-С₆)алкила, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилсульфинила, (C₁-С₆)алкильсульфонила и сульфогруппы.

2. Соединение по п.1, где A представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу.

3. Соединение по п.2, где A представляет собой фенильную группу.

4. Соединение по п.1, где А представляет собой моно-, би- или трициклическую ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из O, N или S.

5. Соединение по п.4, где гетероциклическую группу выбирают из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксидиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила, азаиндолила, азаиндолинила, пиразолопиримидинила, азахиназолинила, пиридофуранила, пиридотиенила, тиенопиримидила, хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиридазинила, триазинила, бензимидазолила, бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, карбазолила, фенотиазинила, феноксазинила, бензоксазолила, бензотиазолила, тиазепинила, оксазолидинила, тиазолидинила, дигидротиофенила, дигидропиранила, дигидрофуранила, дигидротиазолила, бензопиранила, бензопиранонила, бензодигидрофуранила, бензодигидротиенила, пиразолопиримидинила, азахиназолиноила, тиенопиримидонила, хиназолонила, пиримидонила, бензоксазинила, бензоксазинонила, бензотиазинила, бензотиазинонила или тиенопиперидинила.

6. Соединение по п.1, где Z представляет собой фенильную или нафтильную группу.

7. Соединение по п.6, где Z представляет собой фенильную группу.

8. Соединение по п.1, где Z представляет собой моно-, би- или трициклическую ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из O, N или S.

9. Соединение по п.8, где ароматическую гетероциклическую группу выбирают из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила, азаиндолила, азаиндолинила, пиразолопиримидинила, азахиназолинила, пиридофуранила, пиридотиенила, тиенопиримидила, хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиридазинила, триазинила, бензимидазолила, бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, карбазолила, фенотиазинила, феноксизинила, бензоксазолила или бензотиазолила.

10. Соединение по п.1, выбранное из

N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенок­си)ацетамида;

N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)ацетамида;

N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)ацетамида;

N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фе­нил)амино)ацетамида;

2,2'-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2-ил)азандиил)-бис-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((1-(4-(трифторметил)бензил)-3-((((4-(трифторметил)бензил)ок­си)имино)метил)-1Н-индол-5-ил)окси)ацетамида;

2-(2-метил-4-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(2-фенил-1-(((3-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(2-(пиридин-4-ил)-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(2-морфолино-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(2-тиоморфолино-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)ими­но)этил)фенокси)ацетамида;

2-(2-метил-4-(2-(тиофен-3-ил)-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)фенок-си)ацетамида;

N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенок­си)ацетамида;

N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)пиридин-2-ил)окси)ацетамида;

N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенил)ами­но)ацетамида;

2-((5-(1-(((4-(цианобензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аце­тамида;

N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)ацетамида;

N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)амино)ацетамида;

2-((5-(1-((бензилокси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-((5-(1-(((4-метилбензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-((5-(1-(((4-метоксибензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-((5-(1-(((4-фторбензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-((5-(1-(((4-цианобензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(2-метил-4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)бутил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(2-метокси-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(2-гидрокси-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(2-метил-4-(1-(((4-метилбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(1-(((4-метилбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ме­тил)ацетамида;

2-(4-(1-(((4-фторбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)-2-метилфенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(1-(((4-фторбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аце­тамида;

2-(4-(1-(((4-хлорбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)-2-метилфенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(1-(((4-хлорбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аце­тамида;

2-(2-метил-4-(2-фенил-1-(((4-(трифторметокси)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(2-фенил-1-(((4-(трифторметокси)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(1-(((4-метоксибензил)окси)имино)-2-фенилэтил)-2-метилфенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(1-(((4-метоксибензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аце­тамида;

2-(4-(1-(((4-(метилсульфонил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(2-фенил-1-((пиридин-2-илметокси)имино)этил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аце­тамида;

2-(4-(1-((2-(1Н-индол-1-ил)этокси)имино)пропил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(1-(((5-этилпиримидин-2-ил)окси)имино)пропил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аце­тамида;

2-(4-(1-(((5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)метокси)имино)пропил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(1-(((3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)имино)пропил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)-5,6,7,8-тетрагидро­нафталин-2-ил)окси)ацетамида;

2-((5-(((4-хлорбензил)окси)имино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-((5-(((4-цианобензил)окси)имино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-((5-(((4-метоксибензил)окси)имино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

метил-3-((((6-(2-оксо-2-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)этокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-илиден)амино)окси)метил)бензоата;

N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)ацетамида;

2-метил-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)про­пил)фенокси)пропанамида;

2-метил-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенок­си)пропанамида;

2-(4-(1-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)имино)этил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ме­тил)ацетамида;

2-(4-(1-((циклогексилметокси)имино)этил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;

2-(4-(1-((нафталин-2-илметокси)имино)этил)фенокси)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида.

11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 для лечения гиперлипидемии, дислипидемии, ожирения, гиперхолестеринемии, гипертензии, атеросклеротических заболеваний, васкулярного рестеноза и диабета.

12. Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидемии, дислипидемии и ассоциированных с дислипидемией или гиперлипидемией заболеваний, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-10.

13. Применение фармацевтической композиции по п.12 для лечения дислипидемии, гиперлипидемии и ассоциированных с дислипидемией или гиперлипидемией нарушений.

14. Промежуточное соединение для получения соединения формулы (I), выбранное из

2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)уксусной кислоты;

2,2'-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2-ил)азандиил)диуксусной кислоты;

2-((1-(4-(трифторметил)бензил)-3-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1Н-индол-5-ил)окси)уксусной кислоты;

2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)уксусной кислоты.