Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"Бюллетень 11´2016

Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 11´2016

(11)	024933 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201400183
(22)	2012.08.02
(51)	*C07D 401/04* (2006.01) *C07D 403/04* (2006.01) *C07D 413/04* (2006.01) *C07D 413/14* (2006.01) *C07D 417/04* (2006.01) *C07D 471/04* (2006.01) *A61K 31/421* (2006.01) *A61K 31/427* (2006.01) *A61K 31/437* (2006.01) *A61K 31/4439* (2006.01) *A61P 25/18* (2006.01) *A61P 25/28* (2006.01)
(31)	11176468.4
(32)	2011.08.03
(33)	EP
(43)	2014.06.30
(86)	PCT/EP2012/065140
(87)	WO 2013/017657 2013.02.07
(71)	(73) БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
(72)	Джованнини Рикардо, Бертани Барбара, Феррара Марко, Лингард Айан, Маццаферро Рокко, Розенброк Хольгер (DE)
(74)	Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(54)	ФЕНИЛ-3-АЗАБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКС-3-ИЛМЕТАНОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

(57) 1. Соединение общей формулы (I) или его соль

в которой R¹ обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей O, N или S,

где указанный гетероарил необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C₁-C₂-алкил-, C₁-C₂-алкил-O-, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, циклопропил-, циклобутил-, циклопропил-O- и циклобутил-O-, и в случае если заместитель присоединен к кольцевому атому азота, то указанный заместитель выбран из группы, включающей C₁-C₂-алкил- и C₁-C₂-алкил-CO-, и

где каждый из указанных заместителей C₁-C₂-алкил-, C₁-C₂-алкил-O-, C₁-C₂-алкил-CO-, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, циклопропил-, циклобутил, циклопропил-O- или циклобутил-O- может содержать один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F и -CN;

R² выбран из группы, включающей водород, метил, этил, метоксигруппу, этоксигруппу, -CN и циклопропил-, где каждая из указанных групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F и -CN;

R³ выбран из группы, включающей C₁-C₆-алкил-O-, оксетанил-O-, тетрагидрофуранил-O-, тетрагидропиранил-O-, где указанные C₁-C₆-алкил-O-, оксетанил-O-, тетрагидрофуранил-O-, тетрагидропиранил-O- необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CN, C₁-C₄-алкил- и C₁-C₆-алкил-O-;

R⁴ обозначает водород; или

R³ и R⁴ вместе с кольцевыми атомами фенильной группы, к которым они присоединены, могут образовать 4-, 5- или 6-членную моноциклическую частично насыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода, где 1 кольцевой атом кислорода присоединен непосредственно к кольцевому атому углерода указанной фенильной группы, к которой присоединен R³ в общей формуле (I);

где указанная гетероциклоалкильная группа необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CN, C₁-C₃-алкил-, циклопропил-, C₁-C₃-алкил-O- и циклопропил-O-;

R⁵ обозначает водород;

R⁶ выбран из группы, включающей водород, C₁-C₄-алкил-SO₂-, C₃-C₆-циклоалкил-SO₂- и -CN;

R⁷ обозначает водород.

2. Соединение по п.1, в котором

R¹ обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, выбранный из группы, включающей оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил и пиримидинил,

где указанный гетероарил необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C₁-C₂-алкил-, C₁-C₂-алкил-O-, циклопропил- и циклопропил-O-, и в случае если он является заместителем кольцевого атома азота, то указанный заместитель выбран из группы, включающей C₁-C₂-алкил- и C₁-C₂-алкил-CO-, и

где каждый из указанных заместителей C₁-C₂-алкил-, C₁-C₂-алкил-O-, C₁-C₂-алкил-CO-, циклопропил- или циклопропил-O- может содержать один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F и -CN;

R⁴ обозначает водород; или

R³ и R⁴ вместе с кольцевыми атомами фенильной группы, к которым они присоединены, могут образовать оксетановую, тетрагидрофурановую, тетрагидропирановую или диоксолановую группу, где 1 кольцевой атом кислорода присоединен непосредственно к кольцевому атому углерода указанной фенильной группы, к которой присоединен R³ в общей формуле (I);

где указанная оксетановая, тетрагидрофурановая, тетрагидропирановая или диоксолановая группа необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CN, C₁-C₃-алкил-, циклопропил-, C₁-C₃-алкил-O и циклопропил-O-;

R⁵ обозначает водород;

R⁶ выбран из группы, включающей водород, C₁-C₄-алкил-SO₂-, C₃-C₆-циклоалкил-SO₂- и -CN;

R⁷ обозначает водород.

3. Соединение по п.1, в котором

R¹ обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, выбранный из группы, включающей оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил и пиримидинил,

где указанный гетероарил необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C₁-C₂-алкил-, C₁-C₂-алкил-O-, циклопропил-, циклопропил-O-, и в случае если он является заместителем кольцевого атома азота, то он выбран из группы, включающей C₁-C₂-алкил- и C₁-C₂-алкил-CO-, и

R² обозначает водород или метил;

R⁴ обозначает водород; или

R⁵ обозначает водород;

R⁶ выбран из группы, включающей C₁-C₄-алкил-SO₂- и -CN;

R⁷ обозначает водород.

4. Соединение по п.1, в котором

где указанный гетероарил необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C₁-C₂-алкил-, C₁-C₂-алкил-O-, циклопропил-, циклопропил-O-, и в случае если заместитель присоединен к кольцевому атому азота, то указанный заместитель выбран из группы, включающей C₁-C₂-алкил- и C₁-C₂-алкил-CO-, и

R² обозначает водород или метил;

R³ выбран из группы, включающей C₁-C₃-алкил-O-, оксетанил-O-, тетрагидрофуранил-O-, тетрагидропиранил-O-, где указанные C₁-C₃-алкил-O-, оксетанил-O-, тетрагидрофуранил-O-, тетрагидропиранил-O- необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор и -CF₃;

R⁴ обозначает водород;

R⁵ обозначает водород;

R⁶ выбран из группы, включающей C₁-C₄-алкил-SO₂- и -CN;

R⁷ обозначает водород.

5. Соединение по п.1, в котором

где указанный гетероарил необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C₁-C₂-алкил-, C₁-C₂-алкил-O-, циклопропил-, циклопропил-O-, и в случае если заместитель присоединен к кольцевому атому азота, то указанный заместитель выбран из группы, включающей C₁-C₂-алкил- и C₁-C₂-алкил-CO-, и

R² обозначает водород;

R³ выбран из группы, включающей R-1,1,1-трифтор-2-этоксигруппу и S-1,1,1-трифтор-2-этоксигруппу;

R⁴ обозначает водород;

R⁵ обозначает водород;

R⁶ выбран из группы, включающей C₁-C₄-алкил-SO₂- и -CN;

R⁷ обозначает водород.

6. Соединение по п.1 формулы

где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующего:

стереоизомер с R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

причем в каждом таком стереоизомере хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, всегда находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

или смесь двух или более вышеуказанных стереоизомеров.

7. Соединение по любому из пп.1-4 или 5, в котором абсолютной конфигурацией R¹ является R-конфигурация.

8. Соединение по любому из пп.1-4 или 5, в котором абсолютной конфигурацией R¹ является S-конфигурация.

9. Соединение по любому из пп.1-7 или 8, где соединение находится в форме соли.

10. Соединение по любому из пп.1-8 или 9, где соединение находится в форме сольвата.

11. Применение соединения по любому из пп.1-10 в лекарственном средстве или в качестве лекарственного средства, где лекарственное средство предназначено для терапевтического или профилактического способа:

(a) для лечения заболевания ЦНС (центральной нервной системы), лечение которого возможно путем ингибирования GlyT1;

(b) для лечения заболевания, лечение которого возможно путем ингибирования GlyT1;

(c) для лечения, улучшения протекания или предупреждения патологического состояния, выбранного из группы, включающей позитивные и негативные симптомы шизофрении, психозы и нарушения познавательной способности, связанные с шизофренией, амнестическое слабое нарушение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, продромальная болезнь Альцгеймера и психические нарушения;

(d) для лечения болезни Альцгеймера, нарушения познавательной способности, связанного с болезнью Альцгеймера, продромальной болезни Альцгеймера или амнестического слабого нарушения познавательной способности;

(e) для лечения шизофрении или нарушения познавательной способности, связанного с шизофренией;

(f) для лечения психозов.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10.

13. Применение соединения по любому из пп.1-10 для приготовления лекарственного средства, определенного в п.11.

14. Применение комбинации соединения по любому из пп.1-10 с ингибиторами ацетилхолинэстеразы, такими как донепезил, ривастигмин, такрин или галантамин.

15. Соединение общих формул (II), (III), (IV), (V) или (VI):

где в каждой из этих независимых формул R¹, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ обладают такими значениями, как указано в любом из пп.1-8;

R² в общих формулах (II)-(V) выбран из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы, -CN и циклопропила;

R² в общей формуле (VI) выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы, -CN и циклопропила,

где каждая из указанных групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F и -CN;

R⁸ обозначает C₁-C₄-алкил-O-;

PG выбран из группы, состоящей из трет-бутоксикарбонила-, 9-флуоренилметоксикарбонила-, бензила-, 2,4-диметоксибензила-.

16. Способ лечения у пациента заболевания или патологического состояния, определенного в п.11, включающий введение указанному пациенту соединения по одному или большему количеству пп.1-10 в терапевтически активном количестве.

17. Соединение по п.1 формулы

где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующего:

или смесь двух или более вышеуказанных стереоизомеров.

18. Соединение по п.1 формулы

с R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.

19. Соединение по п.1 формулы

с S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

20. Соединение по п.1 формулы

с R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

21. Соединение по п.1 формулы

с S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

22. Соединение по п.1 формулы

где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующего:

или смесь двух или более вышеуказанных стереоизомеров.

23. Соединение по п.1 формулы

с R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

24. Соединение по п.1 формулы

с S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

25. Соединение по п.1 формулы

с R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

26. Соединение по п.1 формулы

с S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

27. Соединение по п.1 формулы

где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующего:

или смесь двух или более вышеуказанных стереоизомеров.

28. Соединение по п.1 формулы

с R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

29. Соединение по п.1 формулы

с S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

30. Соединение по п.1 формулы

с R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

31. Соединение по п.1 формулы

с S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

32. Соединение по п.1 формулы

где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующего:

или смесь двух или более вышеуказанных стереоизомеров.

33. Соединение по п.1 формулы

с R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

34. Соединение по п.1 формулы

с S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

35. Соединение по п.1 формулы

с R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

36. Соединение по п.1 формулы

с S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

37. Соединение по п.1 формулы

где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующего:

или смесь двух или более вышеуказанных стереоизомеров.

38. Соединение по п.1 формулы

с R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

39. Соединение по п.1 формулы

с S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

40. Соединение по п.1 формулы

с R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

41. Соединение по п.1 формулы

с S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

42. Соединение по п.1 формулы

где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующего:

или смесь двух или более вышеуказанных стереоизомеров.

43. Соединение по п.1 формулы

с R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

44. Соединение по п.1 формулы

с S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

45. Соединение по п.1 формулы

с R-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

46. Соединение по п.1 формулы

с S-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

наверх