Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 11´2016

(11)

025183 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

201490696

(22)

2012.09.26

(51)

C07D 413/04 (2006.01)
C07D 413/14 (2006.01)
C07D 417/14 (2006.01)
C07D 471/04 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01)
C07D 498/10 (2006.01)
C07D 513/04 (2006.01)
A61K 31/506 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)

(31)

61/539,553

(32)

2011.09.27

(33)

US

(43)

2014.08.29

(86)

PCT/IB2012/055133

(87)

WO 2013/046136 2013.04.04

(71)

(73) НОВАРТИС АГ (CH)

(72)

Чо Йоунг Син, Левелл Джулиан Рой, Тур Бакари-Барри, Ян Фань, Каферро Томас (US), Лэй Хуаншу (CN), Ленуар Франсуа, Лю Ган, Палермо Марк Г., Шульц Майкл Дэвид, Смит Трой, Косталес Абран К., Пфистер Кейт Брюс, Зендцик Мартин, Шейфер Синтия, Саттон Джеймс, Чжао Цянь (US)

(74)

Медведев В.Н. (RU)

(54)

3-ПИРИМИДИН-4-ИЛ-ОКСАЗОЛИДИН-2-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МУТАНТНОЙ IDH

(57) 1. Соединение формулы (I)

Увеличить масштаб

где R1 представляет собой водород или C1-6алкил;

R2 представляет собой водород или галоген;

R3a и R3b независимо представляют собой водород, C1-6алкил или фенил;

R4a и R4b независимо представляют собой водород, C1-6алкил, необязательно замещенный фенил, пиридинил или метилендибензол,

где указанное фенильное кольцо является необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген и C1-4алкокси; или

R4a и R4b связаны вместе, образуя 3-7-членное циклоалкильное кольцо;

R5a представляет собой водород;

R5b представляет собой водород, метил или этил и

R6 представляет собой C1-6алкил, необязательно замещенный C6-10арил, необязательно замещенную C3-11ге­тероциклическую группу, включающую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, или необязательно замещенный C3-10циклоалкил, причем C1-6алкил необязательно замещен гидроксилом или оксифенилом;

где указанный арил, гетероциклическая группа и C3-10циклоалкил являются необязательно замещенными одним-тремя заместителями, каждый независимо выбран из группы, включающей галоген; гидроксил; циано; нитро; C1-4алкокси; C1-3галогеналкил; C1-6алкил; фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, каждый независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, метокси, 5-6-членную гетероциклическую группу, включающую 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, фенокси, -COORb; 5-10-членную гетероциклическую группу, включающую 1-4 гетероатома, выбранных из N, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, каждый независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксил, NH2 и C1-3алкил; -ORa; -C(O)Ra; -NRaRb; C(O)NHRb и -SO2NRbRb;

где Ra представляет собой водород, C1-3алкил, галогенС1-3алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена фенил или пиридинил, и Rb представляет собой водород, фенил или C3-10циклоалкил, замещенный гидроксилом;

или R5b и R6 соединены вместе с образованием C3-7циклоалкильной группы или группы формулы (а)

Увеличить масштаб

где n имеет значение 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 формулы (III)

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2 формулы (IV)

Увеличить масштаб

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.3, где R3a и R3b оба представляют собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.4, где R5b представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.5, где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой водород, фтор или хлор; или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.6, где R1 и R2 оба представляют собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7, где R4a представляет собой водород, C1-6алкил, необязательно замещенный фенил, пиридинил или метилендибензол, где указанное фенильное кольцо является необязательно замещенным одним заместителеми, выбранным из группы, включающей галоген и C1-4алкокси, и R4b представляет собой водород или C1-3алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.8, где R4b представляет собой водород или метил; или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.9, где R4b представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.10, где R4a представляет собой водород, метил, этил, изопропил, фенил, 4-фторфенил, 4-метоксифенил или пиридинил; или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.11, где R4a представляет собой изопропил; или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по любому одному из пп.1-12, где R6 представляет собой метил, C5-10циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридинил, необязательно замещенный пиримидинил, необязательно замещенный пиридазинил, необязательно замещенный пиразинил, необязательно замещенный триазолил, необязательно замещенный пиразолил, необязательно замещенный тиазолил, необязательно замещенный 1,3,4-оксадиазолил, необязательно замещенный 1,2,4-оксадиазолил, необязательно замещенный изоксазолил, тиенил, оксазолил, хинолинил, необязательно замешенный бензи­мидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, тетразоло[1,5-a]пиридинил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, необязательно замещенный тетрагидротиопиран-1,1-диоксид, 1H-пирроло[2,3-b]пи­ридинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразинил, 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолил, индолизинил, циклопропил, циклопентил или циклогексил, где указанный фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазолил, пиразолил, тиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, изоксазолил, бензимидазолил, пиперидинил, пиперазинил и тетрагидротиопиран-1,1-диоксид, каждый, являются необязательно замещенными одним или двумя заместителями, как определено в формуле (I).

14. Соединение по п.13, где R6 необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый независимо выбран из группы, включающей галоген; гидрокси; нитро; C1-4алкокси; C1-3галогеналкил; C1-6алкил; фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, циано и метокси; и 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя метильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.14, где R6 представляет собой необязательно замещенный 1,3,4-оксадиазолил или необязательно замещенный 1,2,4-оксадиазолил; или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.15, где Ra представляет собой:

(a) фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор и бром;

(b) пиридинил; или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.16, где R6 представляет собой необязательно замещенный фенил; или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.17, где фенил замещен одной группой -C(O)Ra в пара-положении; или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.2 формулы (V)

Увеличить масштаб

где R4a представляет собой фенил и R4b представляет собой водород;

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

(S)-4-изопропил-3-(2-(((S)-1-(4-(2-ил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;

N-(4-((S)-1-(4-((S)-4-изопропил-2-оксооксазолидин-3-ил)пиримидин-2-иламино)этил)фенил)циклогексан­карбоксамид;

(S)-3-(2-(((S)-1-(3-фтор-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-изопропил­оксазолидин-2-он;

(S)-4-изопропил-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазо­лидин-2-он;

2-фтор-N-(4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-((S)-1-((4-((S)-4-изопропил-2-оксооксазолидин-3-ил)пири­мидин-2-ил)амино)этил)бензамид;

(S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)метил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопро­пилоксазолидин-2-он;

(S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопро­пилоксазолидин-2-он;

(S)-4-изопропил-3-(2-((S)-1-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)окса­золидин-2-он;

(S)-4-изопропил-4-метил-3-(2-((S)-1-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)окса­золидин-2-он;

(S)-4-изопропил-3-(2-((S)-1-(6-фенилпиридин-3-ил)этиламино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;

(S)-3-(2-((S)-1-(4-бензоилфенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он;

(S)-4-изопропил-3-(2-(((S)-1-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;

(4S)-4-изопропил-3-(2-(1-(5-фенилпиримидин-2-ил)этиламино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;

3-(5-фтор-2-((1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиридин-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;

(S)-4-изопропил-3-(2-(((S)-1-(1-(3-метоксифенил)-1H-пиразол-4-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазо­лидин-2-он;

(S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилокса­золидин-2-он;

(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилокса­золидин-2-он;

(S)-4-изопропил-3-(2-(((S)-1-(3-(метатолил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)оксазо­лидин-2-он;

(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилокса­золидин-2-он;

(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-2-ил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазо­лидин-2-он;

(S)-4-изопропил-3-{2-[(3-паратолил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)амино]пиримидин-4-ил}оксазолидин-2-он;

(S)-4-изопропил-3-(2-((S)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;

(S)-3-(2-((S)-1-(2-фтор-4-изопропилфенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он;

(S)-3-(2-((S)-1-(4-изобутокси-3-метилфенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он;

(S)-3-(2-(((S)-1-(4-изобутоксифенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он;

(S)-3-(5-фтор-2-(((S)-1-(4-изобутоксифенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он;

2-фтор-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-((S)-1-(4-((S)-4-изопропил-2-оксооксазолидин-3-ил)пиримидин-2-иламино)этил)бензамид;

(S)-3-(5-фтор-2-((S)-1-(3-фтор-4-(пиперидин-1-карбонил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропил­оксазолидин-2-он;

N-циклогексил-2-фтор-4-((S)-1-(5-фтор-4-((S)-4-изопропил-2-оксооксазолидин-3-ил)пиримидин-2-илами­но)этил)бензамид;

N-циклогексил-2-фтор-4-((S)-1-(4-((S)-4-изопропил-2-оксооксазолидин-3-ил)пиримидин-2-илами­но)этил)бензамид и

(S)-3-(5-фтор-2-((S)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазо­лидин-2-он;

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

(S)-3-(2-(((S)-1-(3-фтор-4-((3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он;

(S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)фенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он;

(S)-3-(5-фтор-2-(1-(4-феноксифенил)этиламино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;

(S)-3-(2-((S)-1-(4-(4-фторфенокси)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он;

(S)-3-(2-((S)-1-(4-(((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)метил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он;

(S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазо­лидин-2-он;

(S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазо­лидин-2-он;

(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиридин-2-ил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазо­лидин-2-он;

(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-фторфенокси)пиримидин-2-ил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он;

(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-фторфенокси)пиразин-2-ил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он;

(S)-4-изопропил-3-(2-((S)-1-(5-(3-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)этиламино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он и

(S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-фтор-3-метилфенил)пиримидин-2-ил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазо­лидин-2-он;

или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

(S)-3-(2-(1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этиламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4,4-диметилоксазо­лидин-2-он;

(S)-3-(6-хлор-2-(1-(3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этиламино)пиримидин-4-ил)оксазолидин-2-он;

(S)-3-(2-((S)-1-(2-фтор-4-(1-метилциклопропил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазо­лидин-2-он;

(S)-3-(2-((S)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он;

2-хлор-N-циклопентил-4-((S)-1-(4-((S)-4-изопропил-2-оксооксазолидин-3-ил)пиримидин-2-илами­но)этил)бензамид;

(S)-3-(2-((S)-1-(4-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилокса­золидин-2 -он;

(S)-3-(2-((S)-1-(4-(4,7-диазаспиро[2,5]октан-4-илметил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропил­оксазолидин-2-он;

(S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)фенил)этиламино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазо­лидин-2-он;

(S)-3-(2-(((S)-1-(4-изобутоксифенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он;

(S)-3-(5-фтор-2-(((S)-1-(4-изобутоксифенил)этил)амино)пиримидин-4-ил)-4-изопропилоксазолидин-2-он и

2-фтор-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-((S)-1-(4-((S)-4-изопропил-2-оксооксазолидин-3-ил)пиримидин-2-иламино)этил)бензамид;

или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п.1, где

R1 представляет собой водород или метил;

R2 представляет собой водород;

R3a представляет собой водород, метил или фенил;

R3b представляет собой водород или метил;

R4a представляет собой водород, C1-4алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридинил или метилендибензол;

R4b представляет собой водород или метил;

R5a представляет собой Н и

R5b представляет собой водород, метил или этил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение по п.23, где R6 представляет собой изопропил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный пиразолил, необязательно замещенный пиридинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или необязательно замещенный C5-10циклоалкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, и его фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

26. Способ лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантным белком IDH, обладающим неоморфной активностью, где заболевание выбрано из рака мозга, лейкоза, рака кожи, рака предстательной железы, рака щитовидной железы, рака толстой кишки, рака легких или саркомы, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту.

27. Способ лечения заболевания или расстройства, связанного с мутантным белком IDH, обладающим неоморфной активностью, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармащевтически приемлемой соли и другого терапевтического средства, выбранного из ингибиторов рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), ингибиторов топоизомеразы II, ингибиторов смягчения, алкилирующих средств, противоопухолевых антибиотиков, антиметаболитов, ретиноидов и цитотоксических средств нуждающемуся в этом субъекту.

наверх