|
| |
(11) | 024844 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 201391754 |
(22) | 2012.05.24 |
(51) | A61K 47/48 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
C07D 403/06 (2006.01) |
(31) | 61/490,117 |
(32) | 2011.05.26 |
(33) | US |
(43) | 2014.04.30 |
(86) | PCT/US2012/039312 |
(87) | WO 2012/162482 2012.11.29 |
(71) | (73) БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US) |
(72) | Чзан Цянь, Гангвар Санжив, Пань Чинь, Дервин Дэниел Д. (US) |
(74) | Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Кондакова Е.В., Соболев А.Ю. (RU) |
(54) | ИММУНОКОНЪЮГАТ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА |
(57) 1. Иммуноконъюгат или его фармацевтически приемлемая соль, в котором соединение формулы (II)
где X представляет собой Cl, Br или тозилат;
ААа и каждый AAb независимо выбираются из группы, состоящей из аланина, β-аланина, γ-аминомасляной кислоты, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, γ-карбоксиглутаминовой кислоты, цитруллина, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, норлейцина, норвалина, орнитина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
Y представляет собой спейсерный фрагмент, причем Y выбран из группы, состоящей из
и их комбинаций,
где индекс q равен 0 или 1, независимо в каждом случае, а индекс r равен от 1 до 24, независимо в каждом случае; и
Z представляет собой реакционноспособную функциональную группу, способную к конъюгации с антителом, где -Z представляет собой -NH2, -ОН, -ONH2, -СО2Н, -SH, циклооктин, -N3,
сконъюгировано через группу Z к антителу или к антигенсвязывающему фрагменту такого антитела.
2. Иммуноконъюгат по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где иммуноконъюгат имеет структуру, соответствующую формуле (IIIa)
где ААа и каждый AAb независимо выбираются из группы, состоящей из аланина, β-аланина, γ-аминомасляной кислоты, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, γ-карбоксиглутаминовой кислоты, цитруллина, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, норлейцина, норвалина, орнитина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
Y представляет собой спейсерный фрагмент, причем Y выбран из группы, состоящей из
и их комбинаций,
где индекс q равен 0 или 1, независимо в каждом случае, а индекс r равен от 1 до 24, независимо в каждом случае;
n равно 1, 2, 3, 4 или 5 и
Ab представляет антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
3. Иммуноконъюгат по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где иммуноконъюгат имеет структуру, соответствующую формуле (IIIa')
где n равно 1, 2, 3, 4 или 5 и
Ab представляет антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
4. Иммуноконъюгат по п.3, в котором антитело представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое распознает человеческий антиген, выбранный из группы, состоящей из CD70, мезотелина, ПСМА, CD19, глипикана-3, В7Н4, RG-1, CD22 и PTK7.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структуру в соответствии с формулой (II)
где X представляет собой Cl, Br или тозилат;
ААа и каждый AAb независимо выбираются из группы, состоящей из аланина, β-аланина, γ-аминомасляной кислоты, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, γ-карбоксиглутаминовой кислоты, цитруллина, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, норлейцина, норвалина, орнитина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина;
m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
Y представляет собой спейсерный фрагмент, причем Y выбран из группы, состоящей из
и их комбинаций,
где индекс q равен 0 или 1, независимо в каждом случае, а индекс r равен от 1 до 24, независимо в каждом случае; и
Z представляет собой реакционноспособную функциональную группу, способную к конъюгации с антителом, где -Z представляет собой -NH2, -ОН, -ONH2, -СО2Н, -SH, циклооктин, -N3
6. Соединение по п.5, в котором ААа выбирается из группы, состоящей из цитруллина, лизина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, серина, изолейцина, лейцина и треонина и m равно 0, 1 или 2.
7. Соединение по п.5, где -ААа-[AAb]m- представляет собой дипептид, выбранный из группы, состоящей из Val-Cit, Phe-Cit, Phe-Lys, Val-Lys, Val-Glu, Val-Asp, Val-Ser и Val-Gly, каждый дипептид, читаемый в направлении от N- к -C.
8. Соединение по п.5, имеющее структуру в соответствии с формулой (IIa)
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.5, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из формул (IIb)-(IIg)
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение в соответствии с формулой (I)
где X представляет собой Cl, Br или тозилат,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Способ лечения рака у субъекта, страдающего от такого рака, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества иммуноконъюгата, имеющего структуру по п.3.
12. Способ по п.11, в котором рак представляет собой рак почки, рак поджелудочной железы, рак яичников, лимфому, рак толстой кишки, мезотелиому, рак желудка, рак легкого, рак предстательной железы, аденокарциному, рак печени или рак молочной железы.
13. Способ по п.11, в котором рак характеризуется раковыми клетками, которые экспрессируют человеческие CD70, мезотелин, ПСМА, CD19, глипикан-3, В7Н4, RG-1, CD22 или PTK7.
|
