(11)	024730 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201290727
(22)	2011.04.15
(51)	A61K 47/48 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01)
(31)	1006341.0; 1016802.9
(32)	2010.04.15; 2010.10.06
(33)	GB
(43)	2013.04.30
(86)	PCT/US2011/032632
(87)	WO 2011/130598 2011.10.20
(71)	(73) МЕДИМЬЮН ЛИМИТЕД (GB)
(72)	Ховард Филип Уилсон, Мастерсон Люк, Тибергьен Арно (GB), Флайгер Джон А., Ганзнер Дженет Л., Полакис Пол, Полсон Эндрю, Рааб Хельга E., Спенсер Сьюзен Д. (US)
(74)	Нилова М.И. (RU)
(54)	ПИРРОЛБЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИХ КОНЪЮГАТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ УКАЗАННЫЕ КОНЪЮГАТЫ, И ПРИМЕНЕНИЕ УКАЗАННЫХ КОНЪЮГАТОВ

(57) 1. Конъюгат формулы (АВ) или (АС)

и его соли и сольваты, где

пунктирные линии обозначают необязательное наличие двойной связи между С1 и С2 или С2 и С3;

R² независимо выбран из Н, ОН, =O, =СН₂, CN, R, OR, =CH-R^D, =C(R^D)₂, O-SO₂-R, CO₂R, COR, галогена и дигалогена;

где R^D независимо выбран из R, CO₂R, COR, CHO, CO₂H и галогена;

R⁶ и R⁹ независимо выбраны из Н, R, ОН, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', NO₂, Ma₃Sn и галогена;

R⁷ независимо выбран из Н, R, ОН, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', NO₂, Me₃Sn и галогена;

R¹⁰ представляет собой линкер, соединенный со связывающимся с клетками агентом, выбранным из антитела, фрагмента антитела, который содержит по меньшей мере один сайт связывания, и циклического полипептида;

Q независимо выбран из О, S и NH;

R¹¹ представляет собой Н или R или, если Q представляет собой О, SO₃M, где М представляет собой катион металла и обозначает Na⁺;

каждый R и R' независимо выбран из необязательно замещенных C_1-12 алкильной группы, С_3-20 гетероциклильной группы, представляющей собой моновалентный фрагмент, полученный путем удаления атома водорода от атома кольца гетероциклического соединения, содержащего от 3 до 20 атомов в кольце, от 1 до 10 из которых представляют собой гетероатомы кольца, выбранные из О, S и N, и С_5-20 арильной группы, и необязательно в отношении группы NRR'R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, в котором гетероатомы выбраны из О, S и N;

R" представляет собой С_3-12 алкиленовую группу, углеводородная цепь которой может прерываться одним или более гетероатомами О, S, N(H) или NMe и/или ароматическими кольцами, выбранными из бензольного или пиридинового кольца;

каждый X представляет собой О, S или N(H); и

где R^2", R^6", R^7", R^9", X", Q" и R^11" являются такими, как определено для R², R⁶, R⁷, R⁹, X, Q и R¹¹, соответственно, и R^C представляет собой кэпирующую группу.

2. Конъюгат по п.1, где R¹⁰ представляет собой группу

где звездочка обозначает место присоединения к положению N10, СВА представляет собой связывающийся с клетками агент, L¹ представляет собой способный к расщеплению линкер, А представляет собой связывающую группу, соединяющую L¹ со связывающимся с клетками агентом, L² представляет собой ковалентную связь или вместе с -ОС(=О)- образует саморасщепляющийся линкер.

3. Конъюгат по п.2, где L¹ способен к расщеплению под действием ферментов.

4. Конъюгат по п.3, где L¹ содержит дипептид, а группа -Х₁-Х₂- в дипептиде -NH-X₁-X₂-CO- выбрана из

-Phe-Lys-,

-Val-Ala-,

-Val-Lys-,

-Ala-Lys-,

-Val-Cit-,

-Phe-Cit-,

-Leu-Cit-,

-Ile-Cit-,

-Phe-Arg-,

-Trp-Cit-.

5. Конъюгат по п.3, где группа -X₁-Х₂- в дипептиде -NH-X₁-X₂-CO- представляет собой -Phe-Lys-, -Val-Ala- или -Val-Cit-.

6. Конъюгат по любому из пп.3 или 4, где группа Х₂-СО- связана с L² и где группа NH-X₁- связана с А.

7. Конъюгат по любому из пп.4-6, где L² вместе с ОС(=О) образует саморасщепляющийся линкер.

8. Конъюгат по п.7, где С(=О)О и L² вместе образуют группу

где звездочка обозначает место присоединения к положению N10, волнистая линия обозначает место присоединения к линкеру L¹, Y представляет собой NH, О, C(=O)NH или С(=О)О и n равен от 0 до 3.

9. Конъюгат по п.8, где Y представляет собой NH, и n равен 0.

10. Конъюгат по п.2, где L¹ и L² вместе с -ОС(=О)- образуют группу, выбранную из

или

где звездочка обозначает место присоединения к положению N10 и волнистая линия обозначает место присоединения к А.

11. Конъюгат по любому из пп.2-10, где А представляет собой

(i)

где звездочка обозначает место присоединения к L¹, волнистая линия обозначает место присоединения к связывающемуся с клетками агенту и n равен от 0 до 6; или

(ii)

где звездочка обозначает место присоединения к L¹, волнистая линия обозначает место присоединения к связывающемуся с клетками агенту, n равен 0 или 1 и m равен от 0 до 30.

12. Конъюгат по любому из пп.2-11, где связывающийся с клетками агент соединен с А через тиоэфирную связь, образованную между тиоловым остатком цистеина в связывающемся с клетками агенте и малеимидной группой в А.

13. Конъюгат по любому из пп.1-12, где связывающийся с клетками агент в составе R¹⁰ представляет собой антитело или его активный фрагмент.

14. Конъюгат по п.13, где антитело или фрагмент антитела представляет собой антитело или фрагмент антитела к опухолеассоциированному антигену.

15. Конъюгат по любому из пп.1-14, где R⁹ независимо представляет собой Н и R⁶ независимо представляет собой Н.

16. Конъюгат по любому из пп.1-15, где R⁷ независимо представляет собой ОМе.

17. Конъюгат по любому из пп.1-16, где X представляет собой О.

18. Конъюгат по любому из пп.1-17, где R¹¹ представляет собой Н.

19. Конъюгат по любому из пп.1-18, где пунктирные линии обозначают необязательное наличие двойной связи между С2 и С3.

20. Конъюгат по любому из пп.1-19, где R² независимо выбран из Н, =O, =CH₂, R, =CH-R^D и =C(R^D)₂.

21. Конъюгат по п.20, где R² независимо представляет собой =CH₂.

22. Конъюгат по п.20, где R² независимо представляет собой необязательно замещенный С_5-20 арил.

23. Конъюгат по любому из пп.1-22, где R" представляет собой С₃ алкиленовую группу или C₅ алкиленовую группу.

24. Конъюгат по любому из пп.1-23, где R^C способен удаляться из положения N10 с образованием N10-C11 иминной связи.

25. Конъюгат по п.24, где R^C представляет собой карбаматную защитную группу, выбранную из

аллилоксикарбонила (Alloc);

9N-флуорен-9-илметоксикарбонила (Fmoc);

ди-трет-бутилдикарбоната (Boc);

2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлорида (Troc);

2-(триметилсилил)этоксикарбонила (Теос);

2-(фенилсульфонил)этоксикарбонила (Psec);

бензилоксикарбонила (Cbz);

n-нитробензилкарбамата (PNZ).

26. Конъюгат по п.24, где R^C представляет собой группу

где звездочка обозначает место присоединения к положению N10, G² представляет собой концевую группу, L³ представляет собой ковалентную связь или способный к расщеплению линкер L¹, L² представляет собой ковалентную связь или вместе с ОС(=О) образует саморасщепляющийся линкер.

27. Конъюгат по п.26, где L³ представляет собой способный к расщеплению линкер L¹ по любому из пп.3-6.

28. Конъюгат по п.26 или 27, где L² вместе с ОС(=О) образует саморасщепляющийся линкер, и указанный саморасщепляющийся линкер является таким, как определено в любом из пп.8 или 9.

29. Конъюгат по любому из пп.26-28, где G² представляет собой Ас или Moc или представляет собой карбаматную защитную группу, выбранную из

аллилоксикарбонила (Alloc);

9N-флуорен-9-илметоксикарбонила (Fmoc);

ди-трет-бутилдикарбоната (Boc);

2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлорида (Troc);

2-(триметилсилил)этоксикарбонила (Теос);

2-(фенилсульфонил)этоксикарбонила (Psec);

бензилоксикарбонила (Cbz);

n-нитробензилкарбамата (PNZ).

30. Конъюгат по любому из пп.1-29 для применения для лечения пролиферативного заболевания у субъекта, где указанное заболевание представляет собой рак.

31. Конъюгат, имеющий формулу

Ab-(L-D)_p,

где Ab представляет собой антитело, присоединенное с помощью линкерного фрагмента (L) к пирролбензодиазепиновому (PBD) фрагменту лекарственного средства (D) формулы (АВ) или (АС), и р равен целому числу от 1 до примерно 8, где линкерный фрагмент (L) и PBD фрагмент лекарственного средства (D) формулы (АВ) или (АС) определены в любом из пп.1-29.

32. Конъюгат по п.31, где Ab представляет собой антитело, которое связывается с одним или более опухолеассоциированными антигенами или рецепторами клеточной поверхности, выбранными из (1)-(36):

(1) BMPR1B (рецептор костного морфогенетического белка типа IB);

(2) E16 (LAT1, SLC7A5);

(3) STEAP1 (антиген эпителиальных клеток предстательной железы с шестью трансмембранными сегментами);

(4) 0772Р (СА125, MUC16);

(5) MPF (MPF, MSLN, SMR, мегакариоцит-потенциирующий фактор, мезотелин);

(6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, семейство носителей растворенных веществ 34 (фосфат натрия), член 2, тип II, натрий-зависимый фосфатный транспортер 3b);

(7) Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, семафорин 5b Hlog, sema-домен, содержащий семь тромбоспондиновых повторов (1 типа и подобный 1 типу), трансмембранный домен (ТМ) и короткий цитоплазматический домен, (семафорин) 5В);

(8) PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN кДНК 2700050С12, RIKEN кДНК 2700050С12 ген);

(9) ETBR (рецептор эндотелина типа В);

(10) MSG783 (RNF124, гипотетический белок FLJ20315);

(11) STEAP2 (HGNC-8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, ассоциированный с раком предстательной железы ген 1, ассоциированный с раком предстательной железы белок 1, антиген эпителиальных клеток предстательной железы с шестью трансмембранными сегментами 2, белок предстательной железы с шестью трансмембранными сегментами);

(12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, катионный канал транзиторного рецепторного потенциала, подсемейство М, член 4);

(13) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, фактор роста тератокарциномного происхождения);

(14) CD21 (CR2 (рецептор комплемента 2) или C3DR (C3d/рецептор вируса Эпштейна-Барра) или Hs 73792);

(15) CD79b (CD79B, CD79β, IGb (иммуноглобулин-ассоциированный бета), В29);

(16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (содержащий SH2-домен фосфатазный якорный белок 1a), SPAP1B, SPAP1C);

(17) HER2;

(18) NCA;

(19) MDP;

(20) IL20Rα;

(21) Бревикан;

(22) EphB2R;

(23) ASLG659;

(24) PSCA;

(25) GEDA;

(26) BAFF-R (рецептор фактора активации В-клеток, рецептор BLyS 3, BR3);

(27) CD22 (В-клеточный рецептор CD22-B изоформы);

(28) CD79а (CD79A, CD79α, иммуноглобулин-ассоциированный альфа);

(29) CXCR5 (Рецептор лимфомы Беркитта1);

(30) HLA-DOB (бета-субъединица молекулы МНС II класса (Ia антиген));

(31) Р2Х5 (пуринергический рецептор Р2Х, лиганд-зависимый ионный канал 5);

(32) CD72 (антиген В-клеточной дифференцировки CD72, Lyb-2);

(33) LY64 (антиген лимфоцитов 64 (RP105), мембранный белок семейства лейцин-богатых повторов (LRR) типа I);

(34) FcRH1 (подобный Fc-рецептору белок 1);

(35) IRTA2 (рецептор иммуноглобулинового суперсемейства, ассоциированный с транслокацией 2); и

(36) TENB2 (предполагаемый трансмембранный протеогликан).

33. Конъюгат по п.31, где Ab представляет собой сконструированное на основе цистеина антитело.

34. Конъюгат по п.31 или 32, где Ab представляет собой антитело, которое связывается с рецептором ErbB.

35. Конъюгат по п.34, где Ab представляет собой трастузумаб.

36. Конъюгат по п.31 или 32, где Ab представляет собой антитело к HER2, к Steap1 или к CD22.

37. Конъюгат по любому из пп.31-36, где р равен 1, 2, 3 или 4.

38. Конъюгат по любому из пп.31-37, имеющий формулу, выбранную из

где n равен целому числу от 1 до 24.

39. Конъюгат по п.38, где n равен целому числу от 1 до 12.

40. Конъюгат по п.39, где n равен 4 или 8.

41. Композиция для лечения пролиферативных заболеваний, содержащая смесь соединений, представляющих собой конъюгаты антитело-лекарственное средство по любому из пп.31-39, где средняя нагрузка лекарственного средства на антитело в смеси соединений (среднее р), представляющих собой конъюгаты антитело-лекарственное средство, составляет от примерно 2 до примерно 5.

42. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферативных заболеваний, содержащая конъюгат по любому из пп.1-40, фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или наполнитель.

43. Фармацевтическая композиция по п.42, дополнительно содержащая терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента.

44. Применение конъюгата по любому из пп.1-40 для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания у субъекта.

45. Соединение формулы (ЕВ) или (ЕС)

и его соли и сольваты, где

пунктирные линии обозначают необязательное наличие двойной связи между С1 и С2 или С2 и С3;

R² независимо выбран из Н, ОН, =O, =СН₂, CN, R, OR, =CH-R^D, =C(R^D)₂, O-SO₂-R, CO₂R, COR, галогена и дигалогена;

где R^D независимо выбран из R, CO₂R, COR, CHO, CO₂H и галогена;

R⁶ и R⁹ независимо выбраны из Н, R, ОН, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', NO₂, Ma₃Sn и галогена;

R⁷ независимо выбран из Н, R, ОН, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', NO₂, Me₃Sn и галогена;

R^L представляет собой линкер для соединения со связывающимся с клетками агентом, выбранным из антитела, фрагмента антитела, который содержит по меньшей мере один сайт связывания, и циклического полипептида;

Q независимо выбран из О, S и NH;

R¹¹ представляет собой Н или R или, если Q представляет собой О, R¹¹ представляет собой SO₃M, где М представляет собой катион металла и обозначает Na⁺;

каждый R и R' независимо выбран из необязательно замещенных C_1-12 алкильной группы, С_3-20 гетероциклильной группы, представляющей собой моновалентный фрагмент, полученный путем удаления атома водорода от атома гетероциклического соединения, содержащей от 3 до 20 атомов в кольце, из которых от 1 до 10 атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из О, S и N, и С_5-20 арильной группы, и необязательно в отношении группы NRR' R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, в котором гетероатомы выбраны из О, и S и N;

R" представляет собой С_3-12 алкиленовую группу, углеводородная цепь которой может прерываться одним или более гетероатомами О, S, N(H) или NMe и/или ароматическими кольцами, выбранными из бензольного или пиридинового кольца;

каждый X представляет собой О, S или N(H); и

где R^2", R^6", R^7", R^9", R^11", Q" и X" являются такими, как определено для R², R⁶, R⁷, R⁹, R¹¹, Q и X, соответственно, и R^C представляет собой кэпирующую группу.

46. Соединение по п.45, имеющее структуру

где n равен целому числу от 1 до 24.

47. Соединение по п.46, где n равен целому числу от 1 до 12.

48. Соединение по п.47, где n равен 4 или 8.

49. Соединение по п.45, выбранное из