Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"Бюллетень 10´2016

Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 10´2016

(11)	024585 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201100239
(22)	2009.07.17
(51)	*C07K 16/28* (2006.01)
(31)	61/082,078; 61/162,121
(32)	2008.07.18; 2009.03.20
(33)	US
(43)	2011.10.31
(86)	PCT/US2009/050985
(87)	WO 2010/009391 2010.01.21
(71)	(73) БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US); ДОМАНТИС ЛИМИТЕД (GB)
(72)	Маккиннон Мюррэй, Нэдлер Стивен Г., Сачард Сьюзен Дж., Клэссон Брендон, Холмс Стив (US), Игнатович Ольга, Пламмер Кристофер, Грант Стив (GB)
(74)	Дементьев В.Н. (RU)
(54)	КОМПОЗИЦИИ, ОДНОВАЛЕНТНЫЕ В ОТНОШЕНИИ СВЯЗЫВАНИЯ CD28, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

(57) 1. Доменное антитело (дАт), отличающееся тем, что оно связывает CD28 и где дАт содержит:

а) последовательность CDR1, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности CDR1, выбранной из группы, состоящей из последовательности SEQ ID NO: 484, последовательности SEQ ID NO: 487, последовательности SEQ ID NO: 490, последовательности SEQ ID NO: 493, последовательности SEQ ID NO: 496, последовательности SEQ ID NO: 499, последовательности SEQ ID NO: 502, последовательности SEQ ID NO: 505, последовательности SEQ ID NO: 508, последовательности SEQ ID NO: 511, последовательности SEQ ID NO: 514, последовательности SEQ ID NO: 517, последовательности SEQ ID NO: 520, последовательности SEQ ID NO: 523, последовательности SEQ ID NO: 526, последовательности SEQ ID NO: 529 и последовательности SEQ ID NO: 636;

b) последовательность CDR2, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности CDR2, выбранной из группы, состоящей из последовательности SEQ ID NO: 485, последовательности SEQ ID NO: 488, последовательности SEQ ID NO: 491, последовательности SEQ ID NO: 494, последовательности SEQ ID NO: 497, последовательности SEQ ID NO: 500, последовательности SEQ ID NO: 503, последовательности SEQ ID NO: 506, последовательности SEQ ID NO: 509, последовательности SEQ ID NO: 512, последовательности SEQ ID NO: 515, последовательности SEQ ID NO: 518, последовательности SEQ ID NO: 521, последовательности SEQ ID NO: 524, последовательности SEQ ID NO: 527, последовательности SEQ ID NO: 530 и последовательности SEQ ID NO: 637; и

с) последовательность CDR3, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности CDR3, выбранной из группы, состоящей из последовательности SEQ ID NO: 486, последовательности SEQ ID NO: 489, последовательности SEQ ID NO: 492, последовательности SEQ ID NO: 495, последовательности SEQ ID NO: 498, последовательности SEQ ID NO: 501, последовательности SEQ ID NO: 504, последовательности SEQ ID NO: 507, последовательности SEQ ID NO: 510, последовательности SEQ ID NO: 513, последовательности SEQ ID NO: 516, последовательности SEQ ID NO: 519, последовательности SEQ ID NO: 522, последовательности SEQ ID NO: 525, последовательности SEQ ID NO: 528, последовательности SEQ ID NO: 531 и последовательности SEQ ID NO: 638.

2. Доменное антитело (дАт) по п.1, отличающееся тем, что оно содержит:

a) последовательность CDR1, выбранную из группы, состоящей из последовательности SEQ ID NO: 484, последовательности SEQ ID NO: 487, последовательности SEQ ID NO: 490, последовательности SEQ ID NO: 493, последовательности SEQ ID NO: 496, последовательности SEQ ID NO: 499, последовательности SEQ ID NO: 502, последовательности SEQ ID NO:505, последовательности SEQ ID NO: 508, последовательности SEQ ID NO: 511, последовательности SEQ ID NO: 514, последовательности SEQ ID NO: 517, последовательности SEQ ID NO: 520, последовательности SEQ ID NO: 523, последовательности SEQ ID NO: 526, последовательности SEQ ID NO: 529 и последовательности SEQ ID NO: 636;

b) последовательность CDR2, выбранную из группы, состоящей из последовательности SEQ ID NO: 485, последовательности SEQ ID NO: 488, последовательности SEQ ID NO: 491, последовательности SEQ ID NO: 494, последовательности SEQ ID NO: 497, последовательности SEQ ID NO: 500, последовательности SEQ ID NO: 503, последовательности SEQ ID NO: 506, последовательности SEQ ID NO: 509, последовательности SEQ ID NO: 512, последовательности SEQ ID NO: 515, последовательности SEQ ID NO: 518, последовательности SEQ ID NO: 521, последовательности SEQ ID NO: 524, последовательности SEQ ID NO: 527, последовательности SEQ ID NO: 530 и последовательности SEQ ID NO: 637; и

c) последовательность CDR3, выбранную из группы, состоящей из последовательности SEQ ID NO: 486, последовательности SEQ ID NO: 489, последовательности SEQ ID NO: 492, последовательности SEQ ID NO: 495, последовательности SEQ ID NO: 498, последовательности SEQ ID NO: 501, последовательности SEQ ID NO: 504, последовательности SEQ ID NO: 507, последовательности SEQ ID NO: 510, последовательности SEQ ID NO: 513, последовательности SEQ ID NO: 516, последовательности SEQ ID NO: 519, последовательности SEQ ID NO: 522, последовательности SEQ ID NO: 525, последовательности SEQ ID NO: 528, последовательности SEQ ID NO: 531 и последовательности SEQ ID NO: 638.

3. Доменное антитело (дАт) по п.2, содержащее:

a) последовательность CDR1 SEQ ID NO: 636, последовательность CDR2 SEQ ID NO: 637 и последовательность CDR3 SEQ ID NO: 638;

b) последовательность CDR1 SEQ ID NO: 484, последовательность CDR2 SEQ ID NO: 485 и последовательность CDR3 SEQ ID NO: 486 или

c) последовательность CDR1 SEQ ID NO: 514, последовательность CDR2 SEQ ID NO: 515 и последовательность CDR3 SEQ ID NO: 516.

4. Доменное антитело (дАт) по п.3, содержащее:

а) последовательность CDR1 SEQ ID NO: 636,

b) последовательность CDR2 SEQ ID NO: 637 и

с) последовательность CDR3 SEQ ID NO: 638.

5. Доменное антитело (дАт) по п.1, отличающееся тем, что содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности SEQ ID NO: 58, последовательности SEQ ID NO: 59, последовательности SEQ ID NO: 60, последовательности SEQ ID NO: 61, последовательности SEQ ID NO: 62, последовательности SEQ ID NO: 63, последовательности SEQ ID NO: 64, последовательности SEQ ID NO: 65, последовательности SEQ ID NO: 66, последовательности SEQ ID NO: 67, последовательности SEQ ID NO: 68, последовательности SEQ ID NO: 272, последовательности SEQ ID NO: 273, последовательности SEQ ID NO: 274, последовательности SEQ ID NO: 275, последовательности SEQ ID NO: 276, последовательности SEQ ID NO: 472, последовательности SEQ ID NO: 473, последовательности SEQ ID NO: 474, последовательности SEQ ID NO: 475, последовательности SEQ ID NO: 476, последовательности SEQ ID NO: 477, последовательности SEQ ID NO: 478, последовательности SEQ ID NO: 479, последовательности SEQ ID NO: 480, последовательности SEQ ID NO: 481, последовательности SEQ ID NO: 482, последовательности SEQ ID NO: 483, последовательности SEQ ID NO: 534, последовательности SEQ ID NO: 535, последовательности SEQ ID NO: 536, последовательности SEQ ID NO: 537, последовательности SEQ ID NO: 539, последовательности SEQ ID NO: 540, последовательности SEQ ID NO: 542, последовательности SEQ ID NO: 543, последовательности SEQ ID NO: 545, последовательности SEQ ID NO: 547, последовательности SEQ ID NO: 548, последовательности SEQ ID NO: 550, последовательности SEQ ID NO: 551, последовательности SEQ ID NO: 553, последовательности SEQ ID NO: 562, последовательности SEQ ID NO: 567, последовательности SEQ ID NO: 570, последовательности SEQ ID NO: 575, последовательности SEQ ID NO: 576, последовательности SEQ ID NO: 577, последовательности SEQ ID NO: 578, последовательности SEQ ID NO: 580, последовательности SEQ ID NO: 599, последовательности SEQ ID NO: 600, последовательности SEQ ID NO: 607, последовательности SEQ ID NO: 611, последовательности SEQ ID NO: 617 и последовательности SEQ ID NO:622.

6. Доменное антитело (дАт) по п.1, отличающееся тем, что оно содержит аминокислотную последовательность, отличающуюся от последовательности SEQ ID NO: 58, последовательности SEQ ID NO: 59, последовательности SEQ ID NO: 60, последовательности SEQ ID NO: 61, последовательности SEQ ID NO: 62, последовательности SEQ ID NO: 63, последовательности SEQ ID NO: 64, последовательности SEQ ID NO: 65, последовательности SEQ ID NO: 66, последовательности SEQ ID NO: 67, последовательности SEQ ID NO: 68, последовательности SEQ ID NO: 272, последовательности SEQ ID NO: 273, последовательности SEQ ID NO: 274, последовательности SEQ ID NO: 275, последовательности SEQ ID NO: 276, последовательности SEQ ID NO: 534, последовательности SEQ ID NO: 535, последовательности SEQ ID NO: 536, последовательности SEQ ID NO: 537, последовательности SEQ ID NO: 539, последовательности SEQ ID NO: 540, последовательности SEQ ID NO: 542, последовательности SEQ ID NO: 543, последовательности SEQ ID NO: 545, последовательности SEQ ID NO: 547, последовательности SEQ ID NO: 548, последовательности SEQ ID NO: 550, последовательности SEQ ID NO: 551, последовательности SEQ ID NO: 553, последовательности SEQ ID NO: 562, последовательности SEQ ID NO: 567, последовательности SEQ ID NO: 570, последовательности SEQ ID NO: 575, последовательности SEQ ID NO: 576, последовательности SEQ ID NO: 577, последовательности SEQ ID NO: 578, последовательности SEQ ID NO: 580, последовательности SEQ ID NO: 599, последовательности SEQ ID NO: 600, последовательности SEQ ID NO: 607, последовательности SEQ ID NO: 611, последовательности SEQ ID NO: 617 или последовательности SEQ ID NO: 622 не более чем на 8 аминокислот, и дАт сохраняет активность связывания CD28.

7. Доменное антитело (дАт) по п.1, отличающееся тем, что оно содержит аминокислотную последовательность, идентичную SEQ ID NO: 543 или отличную от SEQ ID NO: 543 не более чем на 8 аминокислот, и дАт сохраняет активность связывания CD28.

8. Доменное антитело (дАт) по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что имеет увеличенный период полужизни in vivo.

9. Доменное антитело (дАт) по п.8, отличающееся тем, что дАт присоединено к полиэтиленгликолю (ПЭГ) путем реакции пегилирования.

10. Доменное антитело (дАт) по п.9, отличающееся тем, что ПЭГ присоединен через остаток цистеина или лизина.

11. Доменное антитело (дАт) по п.9, отличающееся тем, что молекулярная масса ПЭГ составляет примерно от 10 до 50 кД.

12. Доменное антитело (дАт) по п.9, отличающееся тем, что оно имеет гидродинамический размер по меньшей мере примерно 24 кД.

13. Доменное антитело (дАт) по п.9, отличающееся тем, что оно имеет гидродинамический размер по меньшей мере примерно 200 кД.

14. Доменное антитело (дАт) по п.9, отличающееся тем, что оно имеет период полужизни tα примерно от 15 с до 12 ч.

15. Доменное антитело (дАт) по п.9, отличающееся тем, что оно имеет период полужизни tβ примерно от 12 до 744 ч.

16. Доменное антитело (дАт) по любому из пп.1-15, отличающееся тем, что содержит аминокислотные последовательности FW1, FW2, FW3 и FW4, которые соответствуют FW1, FW2, FW3 и FW4 человеческого антитела.

17. Доменное антитело (дАт) по п.16, отличающееся тем, что последовательности FW1, FW2 и FW4 отличаются от последовательностей FW1, FW2, FW3 и FW4, соответственно, человеческого антитела не больше чем на 10 аминокислот, причем dAb сохраняет активность связывания CD28.

18. Доменное антитело дАт по п.16, отличающееся тем, что содержит аминокислотные последовательности FW1, FW2, FW3 и FW4, идентичные FW1, FW2, FW3 и FW4, соответственно, человеческого антитела.

19. Доменное антитело (дАт) по п.16, отличающееся тем, что последовательность FW2 идентична FW2 человеческого антитела.

20. Доменное антитело (дАт) по п.1, отличающееся тем, что дАт является 1h-239-891(D70C) (последовательность SEQ ID NO: 543).

21. Доменное антитело (дАт) по п.20, где дАт связывается с полиэтиленгликолем (PEG) путем реакции пегилирования.

22. Доменное антитело (дАт) по п.1, отличающееся тем, что оно содержит вариабельный домен, по меньшей мере на 90% идентичный аминокислотной последовательности дАт 1h-239-891(D70C) (SEQ ID NO: 543).

23. Доменное антитело (дАт) по п.1, отличающееся тем, что оно содержит вариабельный домен, который отличается от аминокислотной последовательности дАт 1h-239-891(D70C) (SEQ ID NO:543) не более чем на 5 аминокислот, причем дАт сохраняет активность связывания CD28.

24. Нуклеиновая кислота, кодирующая дАт по п.1.

25. Применение доменного антитела (дАт) по любому из пп.1-23 для изготовления препарата для лечения заболеваний или нарушений, опосредованных CD28, где заболевания или нарушения являются иммунологическими.

26. Применение по п.25, отличающееся тем, что иммунологическое заболевание представляет собой аутоимунное заболевание.

27. Применение по п.26, отличающееся тем, что иммунологическое заболевание является аутоиммунным заболеванием или заболеванием, обусловленным трансплантацией органа.

28. Применение по п.27, отличающееся тем, что вышеуказанное заболевание, обусловленное трансплантацией органа, выбирают из группы, состоящей из отторжения аллотрансплантата, отторжения ксенотрансплантата и реакции "трансплантат против хозяина".

29. Применение по п.26, отличающийся тем, что вышеуказанное аутоиммунное заболевание выбирают из группы, состоящей из системной красной волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, сахарного диабета, псориаза, склеродермии, атеросклероза, воспалительного заболевания кишечника и неспецифического язвенного колита.

30. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения иммунного заболевания, содержащая терапевтически эффективное количество дАт по любому из пп.1-23 и фармацевтически приемлемый носитель.

31. Лиганд с двойной специфичностью связывания, содержащий дАт по любому из пп.1-23 и одиночный вариабельный домен, обладающий специфичностью связывания к антигену, не являющемуся CD28.

32. Лиганд по п.31, отличающийся тем, что антиген представляет собой поверхностный антиген антигенпредставляющей клетки или поверхностный антиген Т-лимфоцитов.

33. Лиганд по п.31, отличающийся тем, что антиген представляет собой цитокин.

34. Фармацевтическая композиция по п.30, где дАт представляет собой 1h-239-891(D70C) (SEQ ID NO: 543).

35. Фармацевтическая композиция по п.30, дополнительно содержащая иммунодепрессант, и/или иммуномодулятор, и/или противовоспалительный агент.

наверх