(11)	023617 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201490716
(22)	2012.09.28
(51)	C07D 211/70 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07F 9/24 (2006.01)
(31)	11183477.6
(32)	2011.09.30
(33)	EP
(43)	2014.07.30
(86)	PCT/EP2012/069164
(87)	WO 2013/045599 2013.04.04
(71)	(73) ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
(72)	Лан Иоланд Лидия, Депре Доминик Поль Мишель (BE)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-[(2E)-2-ФТОР-2-(3-ПИПЕРИДИНИЛИДЕН)ЭТИЛ]-1H-ИЗОИНДОЛ-1,3(2H)-ДИОНА

(57) 1. Способ получения соединения (1) или его соли присоединения кислоты

который включает следующие стадии:

а) взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (II) в инертном растворителе

где R¹ представляет собой арилметил или арилэтил;

R² представляет собой С_1-6алкил или фенил;

А представляет собой С_1-4алкилоксикарбонил или аминокарбонил;

X представляет собой галоген;

где арил представляет собой фенил,

b) восстановление соединения (III), которое представляет собой смесь (Е)-(III) и (Z)-(III), до соединения (IV), которое представляет собой смесь (E)-(IV) и (Z)-(IV), с последующим выделением соединения (E)-(IV) или его соли в виде осадка

с) взаимодействие соединения формулы (Е)-(IV) с соединением (V) в условиях реакции Мицунобу с получением соединения формулы (VI), которое преобразуют в соединение (1) или его соль присоединения кислоты путем удаления заместителя R¹

2. Способ по п.1, где R¹ представляет собой арилметил, где арил является фенилом.

3. Способ по п.2, где R² представляет собой метил, этил, бутил, изобутил или фенил; X представляет собой бром; А представляет собой аминокарбонил или С_1-4алкилоксикарбонил, где С_1-4алкил является метилом, этилом или трет-бутилом.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором R¹ представляет собой арилметил, где арил является фенилом; R² представляет собой метил; X представляет собой бром; А представляет собой С_1-4алкилоксикарбонил, где С_1-4алкил является этилом.

5. Способ получения соединения формулы (III), включающий взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (II) в инертном растворителе

где R¹ представляет собой С_1-4алкил, аллил, арилметил или арилэтил;

R² представляет собой С_1-6алкил или фенил;

А представляет собой С_1-4алкилоксикарбонил или аминокарбонил;

X представляет собой галоген;

где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним С_1-4алкилокси.

6. Способ по п.5, где R¹ представляет собой С_1-4алкил, арилметил или аллил, где арил является фенилом.

7. Способ по п.6, где R² представляет собой метил, этил, бутил, изобутил или фенил; X представляет собой бром; А представляет собой аминокарбонил или С_1-4алкилоксикарбонил, где С_1-4алкил является метилом, этилом или трет-бутилом.

8. Способ по п.7, в котором R¹ представляет собой арилметил, где арил является фенилом; R² представляет собой метил; X представляет собой бром; А представляет собой С_1-4алкилоксикарбонил, где С_1-4алкил является этилом.

9. Способ восстановления соединения (III), которое представляет собой смесь (Е)-(III) и (Z)-(III), до соединения (IV), которое представляет собой смесь (Е)-(IV) и (Z)-(IV), с последующим выделением соединения (Е)-(IV) или его соли в виде осадка

где R¹ представляет собой арилметил или арилэтил;

А представляет собой С_1-4алкилоксикарбонил;

где арил представляет собой фенил.

10. Способ по п.9, где R¹ представляет собой арилметил, где арил является фенилом.

11. Способ по п.9, где А представляет собой С_1-4алкилоксикарбонил, где С_1-4алкил является этилом.

12. Способ по п.10, в котором R¹ представляет собой арилметил, где арил является фенилом; А представляет собой С_1-4алкилоксикарбонил, где С_1-4алкил является этилом.

13. Способ взаимодействия соединения формулы (Е)-(IV) с соединением (V) в условиях реакции Мицунобу с получением соединения формулы (VI), которое может быть преобразовано в соединение (1) или его соль присоединения кислоты, путем удаления заместителя R¹

где R¹ представляет собой арилметил или арилэтил,

где арил является фенилом.

14. Способ по п.13, в котором R¹ представляет собой арилметил, где арил является фенилом.

15. Соединение формулы (Е)-(III)

или его соли присоединения кислоты,

где R^1a представляет собой С_1-4алкил, аллил, арилметил или арилэтил;

А представляет собой С_1-4алкилоксикарбонил или аминокарбонил;

где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним С_1-4алкилокси.

16. Соединение формулы (E)-(III) по п.15, в котором R^1a представляет собой арилметил, где арил является фенилом.

17. Соединение формулы (Е)-(III) по п.16, в котором А представляет собой С_1-4алкилоксикарбонил.

18. Соединение формулы (E)-(III) по п.17, где А представляет собой С_1-4алкилоксикарбонил, где С_1-4алкил является этилом.

19. Соединение формулы (Е)-(IV)

или его соль присоединения кислоты,

где R^1a представляет собой арилметил или арилэтил;

А представляет собой С_1-4алкилоксикарбонил;

где арил представляет собой фенил.

20. Соединение формулы (E)-(IV) по п.19, в котором R^1a представляет собой арилметил, где арил является фенилом.