(11)	023561 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201200209
(22)	2010.07.28
(51)	C07D 213/74 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	61/273,154; 61/357,720
(32)	2009.07.30; 2010.06.23
(33)	US
(43)	2012.08.30
(86)	PCT/EP2010/060984
(87)	WO 2011/012661 2011.02.03
(71)	(73) НОВАРТИС АГ (CH)
(72)	Барсанти Пол А., Сюй Чэн, Цзинь Джефф, Киз Роберт, Куцейко Роберт, Линь Сяодун, Пань Ю, Пфистер Кейт Б., Зендцик Мартин, Саттон Джеймс, Вань Лифэн (US)
(74)	Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)
(54)	ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА И ПИРАЗИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ

(57) 1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль,

в которой A₁ обозначает CR₆;

А₂ обозначает CR₇;

А₃ обозначает CR₈;

А₄ обозначает NR₉ или О;

L обозначает С₁-С₄-алкил;

R₁ обозначает X-R₁₆;

X обозначает связь или C₁-С₂-алкил;

R₁₆ выбран из группы, состоящей из С₁-С₂-алкила, циклопентила, циклогексила, пиперидина, пиперазина, морфолина, пиридина, пирролидина, циклогексенила и тетрагидро-2Н-пирана;

где R₁₆ замещен одной-тремя группами, выбранными из аминогруппы, гидроксигруппы, NHCH₂-фенила, СН₂-аминогруппы, СОО-трет-бутила, Н, метоксигруппы, NH-SO₂-этила, СН₂-NHSO₂-этила, SO₂-этила, метила, СН₂-СООН, CO-NHCH₃, CON(CH₃)₂, NHC(CH₃)-CH₂-SO₂-CH₃, NH-СОО-СН₂-фенила, гидроксиметила, CH₂-NH-CH₃, СН₂-NH-этила, NH-СН₂-СН₂-метоксигруппы, СН₂-NH-CO-CH₃, NH-CH₂-CH₂OH, NH-CO-CH₂-N(CH₃)₂, NH-CO-метилпирролидина, NH-СН₂-2-метил-1,3-диоксолана, NH-CO-пиридила, NH-этила, пирролидина, СН₂-NH-CO-пиридила, NH-тетрагидропирана, СОСН₂-N(СН₃)₂, NH-СН₂-2,2-диметил-1,3-диоксолана, тетрагидропирана, СО-метилпирролидина, СН₂-метилпиперидина, NH-CO-СН₃, NH-SO₂-CH₃, NH-СН₂-тетрагидрофурана, NH-СН₂-оксетана, NH-CH₂-диоксана, N(CH₃)-CH₂CH₂-OCH₃, СН(ОН)-СН₂-аминогруппы, NH-CH₂CH₂-OCF₃, NH-CH₂-CH(CF₃)-OCH₃, F, NH-оксетана, СН₂-СН₂-ОСН₃, СН₂-ОСН₃, СН₂-тетрагидропирана, СН₂-метилпиперазина, NH₂-CH₂-CH(OH)-CF₃, пиперидина, СН₂-пирролидина, NH-CH(CH₃)CH₂OCH₃, NH-тетрагидрофурана, (CH₂)₃-NH₂, гидроксиэтила, пропила, СН₂-пиридила, СН₂-пиперидина, морфолина, NH-хлорпиримидина, NH-СН₂СН₂-SO₂-метила, пиперазина,

и СН₂-морфолина;

R₂ выбран из группы, состоящей из С₃-С₇-циклоалкила, 5-7-членного гетероциклоалкила, содержащего вплоть до двух гетероатомов, выбранных из N, О и S, и пиридила, где каждая указанная группа R₂ содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из водорода, цианогруппы, CO-NH₂, галогена, метоксигруппы, дигалогенметоксигруппы, тригалогенметоксигруппы, тригалогеналкила, C₁-С₃-алкила и гидроксигруппы;

R₉ обозначает метил, водород или этил;

R₄, R₅ и R₆ все обозначают водород;

R₃ и R₇ все независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и цианогруппы;

R₈ выбран из Cl, F и метила;

или соединение, выбранное из группы, состоящей из

транс-N1-бензил-N4-(4-(6-(3-фторбензиламино)пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина,

этил-2-(транс-4-(5'-хлор-6-(3-фторбензиламино)-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)оксазол-4-карбоксилата,

5'-хлор-N2'-(транс-4-(6-хлорпиримидин-4-иламино)циклогексил)-N6-(3-фторбензил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина,

3,5'-дихлор-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-N2'-(транс-4-((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина,

5'-хлор-N6-(дидейтеро-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-N2'-(транс-4-(((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина,

3,5'-дихлор-N2'-(транс-4-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)аминоциклогексил)-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина,

5'-хлор-5-фтор-N2'-(транс-4-(оксетан-2-илметиламино)циклогексил)-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина,

5'-хлор-5-фтор-N2'-(транс-4-((2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил)аминоциклогексил)-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамина,

или

2. Соединение по п.1, в котором R₈ обозначает Cl.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором А₄ обозначает NR₉.

4. Соединение по пп.1, 2 или 3, в котором А₄ обозначает NR₉ и R₉ обозначает метил, водород или этил.

5. Соединение по п.1, в котором R₁₆ обозначает циклогексил;

где R₁₆ замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, включающей аминогруппу, гидроксигруппу, NHCH₂-фенил, СН₂-аминогруппу, СОО-трет-бутил, Н, метоксигруппу, NH-SO₂-этил, СН₂-NHSO₂-этил, SO₂-этил, метил, СН₂-СООН, CO-NHCH₃, CON(CH₃)₂, NHCH₂-CH₂-SO₂-CH₃, NH-COO-CH₂-фенил, гидроксиметил, CH₂-NH-CH₃, СН₂-NH-этил, NH-СН₂-СН₂-метоксигруппу, CH₂-NH-CO-CH₃, NH-CH₂-CH₂OH, NH-CO-CH₂-N(CH₃)₂, NH-CO-метилпирролидин, NH-CO-пиридил, NH-этил, пирролидин, СН₂-NH-СО-пиридил, COCH₂-N(CH₃)₂, тетрагидропиран, СО-метилпирролидин, СН₂-метилпиперидин, NH-CO-CH₃, NH-SO₂-CH₃, NH-СН₂-тетрагидрофуран, NH-СН₂-диоксан, N(CH₃)-CH₂CH₂-OCH₃, СН(ОН)-СН₂-аминогруппу, NH-CH₂CH₂-OCF₃, NH(CH₃)-CH₂-OCH₃, NH-CH₂-CH(CF₃)-OCH₃, F, NH-оксетан, CH₂-CH₂-OCH₃, CH₂-OCH₃, СН₂-тетрагидропиран, СН₂-метилпиперазин, NH₂-CH₂-CH(OH)-CF₃, пиперидин, СН₂-пирролидин, NH-CH(CH₃)CH₂OCH₃, NH-тетрагидрофуран, (CH₂)₃-NH₂, гидроксиэтил, пропил, СН₂-пиридил, СН₂-пиперидин, морфолин, NH-хлорпиримидин, NH-СН₂СН₂-SO₂-метил, пиперазин, СН₂-морфолин, NH-СН₂-2-метил-1,3-диоксолан, NH-тетрагидропиран, NH-СН₂-2,2-диметил-1,3-диоксолан, NH-СН₂-оксетан, N(CH₃)-CH₂CH₂-OCH₃,

и NH-CH(CH₃)-CH₂-OH;

R₈ обозначает Cl и

R₉ выбран из группы, включающей Н, этил и метил.

6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

N2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-3,5-дифтор-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

3,5'-дихлор-N2'-(транс-4-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)аминоциклогексил)-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

5'-хлор-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)дидейтерометил)-N2'-(транс-4-(((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

5'-хлор-5-фтор-N2'-(транс-4-(2-(метилсульфонил)этиламино)циклогексил)-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

3,5'-дихлор-N2'-(транс-4-((R)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-N6-(((S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

3,5'-дихлор-N2'-(транс-4-((R)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-N6-(((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

4-((5'-хлор-2'-(транс-4-((R)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;

N2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3-хлор-5'-фтор-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

5'-хлор-N6-(3-фторбензил)-N2'-((1R,3S)-3-((метиламино)метил)циклопентил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

3,5'-дихлор-N2'-(транс-4-((R)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

5'-хлор-3-фтор-N2'-(транс-4-((R)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

5'-хлор-5-фтор-N2'-(транс-4-((R)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

5'-хлор-N6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-N2'-(транс-4-((R)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

5'-хлор-N6-(((S)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-N2'-(транс-4-((R)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

5'-хлор-5-фтор-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-N2'-(транс-4-((1,1-диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

5'-хлор-5-фтор-N2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

N2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-N6-((5-фторпиридин-3-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

N2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

N2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5'-дихлор-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

3,5'-дихлор-N2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

2-(транс-4-(3,5'-дихлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)этанол;

транс-N1-(5-хлор-4-(6-(((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин;

3,5'-дихлор-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-N2'-(транс-4-(((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

3,5'-дихлор-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-N2'-(транс-4-(((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

3,5'-дихлор-N2'-(транс-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

5'-хлор-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-N2'-(транс-4-(((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

5'-хлор-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-N2'-(транс-4-(((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)аминоциклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

N2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-3-фтор-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

5'-хлор-3-фтор-N2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

N2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бром-5'-хлор-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

3-бром-5'-хлор-N2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексил)-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

транс-4-(3,5'-дихлор-6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексанол;

(2S)-3-(транс-4-(3,5'-дихлор-6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ол;

(2R)-3-(транс-4-(3,5'-дихлор-6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино-2,4'-бипиридин-2'-иламино)циклогексиламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ол;

3,5'-дихлор-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-N2'-(транс-4-(2-(трифторметокси)этиламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

N2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-N6-(((R)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

N2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-N6-(((S)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

N2'-(транс-4-аминоциклогексил)-3,5,5'-трихлор-N6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

N2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-N6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

N2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-N6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

N2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-5-фтор-N6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

N2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-N6-((4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

N2'-(транс-4-аминоциклогексил)-5'-хлор-N6-(((2R,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин;

((5'-хлор-5-фтор-2'-(транс-4-(2-метоксиэтиламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;

((2'-(транс-4-аминоциклогексиламино)-5'-хлор-5-фтор-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;

((5'-хлор-5-фтор-2'-(транс-4-(пропиламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;

((5'-хлор-2'-(транс-4-(дипропиламино)циклогексиламино)-5-фтор-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;

((5'-хлор-5-фтор-2'-(транс-4-((R)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;

((5'-хлор-2'-(транс-4-((2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил)аминоциклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил;

(4-((5'-хлор-2'-(транс-4-((R)-1-метоксипропан-2-иламино)циклогексиламино)-2,4'-бипиридин-6-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол и

5'-хлор-5-фтор-N1-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-N2'-(транс-4-(1,1-диоксотетрагидротиофен-3-иламино)циклогексил)-2,4'-бипиридин-2',6-диамин.

7. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

транс-N1-(4-(3-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин;

транс-N1-(5-хлор-4-(3-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин;

транс-4-(5-хлор-4-(5-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)циклогексанол;

транс-N1-(5-хлор-4-(5-хлор-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин;

транс-4-(5-хлор-4-(6-(((S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)циклогексанол;

транс-4-(5-хлор-4-(6-(((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)циклогексанол;

транс-N1-(5-хлор-4-(6-(((S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин;

транс-N1-(5-хлор-4-(6-(((R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин;

транс-N1-(5-хлор-4-(6-(метил((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)пиразин-2-ил)пиридин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин;

транс-N1-(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-ил)-N4-(2-метоксиэтил)циклогексан-1,4-диамин;

транс-4-(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)циклогексанол и

транс-4-(5-хлор-4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)аминопиразин-2-ил)пиридин-2-иламино)циклогексанол.

8. Лекарственное средство для лечения рака, гипертрофии сердца, ВИЧ или воспалительного заболевания у субъекта, содержащее соединение по любому из пп.1, 6 или 7 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

9. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого с помощью CDK9, содержащая соединение по любому из пп.1, 6 или 7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель.

10. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

или его фармацевтически приемлемой соли.