(11)	023573 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201300872
(22)	2012.01.27
(51)	C07D 239/70 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) A61K 31/517 (2006.01) A61P 11/00 (2006.01)
(31)	11152895.6
(32)	2011.02.01
(33)	EP
(43)	2014.01.30
(86)	PCT/EP2012/051298
(87)	WO 2012/104206 2012.08.09
(71)	(73) БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
(72)	Остермайер Маркус, Пфренгле Вальдемар, Хухлер Гюнтер, Зигер Петер (DE)
(74)	Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(54)	ДИМАЛЕАТ 9-[4-(3-ХЛОР-2-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-7-МЕТОКСИХИНАЗОЛИН-6-ИЛОКСИ]-1,4-ДИАЗАСПИРО[5.5]УНДЕКАН-5-ОНА, ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И ЕГО ПОЛУЧЕНИЕ

(57) 1. Соединение формулы (I)

необязательно в виде его таутомеров.

2. Кристаллическое соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме присутствуют рефлексы, соответствующие значениям d_hkl, равным 7,11, 5,77, 4,69, 4,36, 4,15, 3,85 и 3,61 Å.

3. Применение соединения по п.1 или 2 в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием в отношении тирозинкиназы.

4. Применение соединения по п.1 или 2 для лечения воспалительных или аллергических заболеваний дыхательных путей.

5. Способ стереоселективного получения соединения формулы (I) необязательно в виде его таутомеров

отличающийся тем, что он предусматривает выполнение реакционных стадий (А)-(М), на которых

(А) 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталь подвергают взаимодействию с этилендиамином и хлороформом с образованием соединения формулы (1)

(В) соединение формулы (1) превращают в соединение формулы (2)

(С) соединение формулы (2) превращают в соединение формулы (3) путем взаимодействия с основанием, выбранным из NaO^tBu, KO^tBu и NaOEt, Cs₂CO₃, K₂CO₃, Li₂CO₃ и Na₂CO₃

(D) соединение формулы (3) подвергают взаимодействию с несущим защитную группу реагентом, выбранным из ди-трет-бутилдикарбоната и 4-(диметиламино)пиридина (ДМАП), с образованием соединения формулы (4)

(Е) соединение формулы (4) с помощью NaBH₄ или LiBH₄ восстанавливают до соединения формулы (5)

(F) соединение формулы (5) подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом с образованием соединения формулы (6)

(G) соединение формулы (6) подвергают взаимодействию с соединением формулы (13)

с образованием соединения формулы (7)

(Н) соединение формулы (7), в присутствии Pd/C или Pd(OH)₂, превращают в соединение формулы (8а)

или его таутомерную форму формулы (8b)

(I) соединение формулы (8а) или (8b) подвергают хлорированию с реагентом, выбранным из группы, включающей N-хлорсукцинимид/трифенилфосфан, оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, четыреххлористый углерод/трифенилфосфан, дихлортрифенилфосфоран и Р,Р-дихлорфенилфосфиноксид, с образованием соединения формулы (9)

(J) + (K) соединение формулы (9) подвергают взаимодействию с 3-хлор-2-фторанилином и отщепляют защитную группу с образованием соединения формулы (11) или (11А)

(L) отщепляют еще одну защитную группу с помощью реагента, выбранного из этаноламина, аммиака и Ва(ОН)₂, с образованием соединения формулы (II)

(М) соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с малеиновой кислотой с получением соединения формулы (I), необязательно в виде его таутомеров,

при этом стадии (А)-(М) проводят последовательно в указанной очередности.

6. Способ стереоселективного получения соединения формулы (I) необязательно в виде его таутомеров:

отличающийся тем, что он предусматривает выполнение реакционных стадий (А)-(М), на которых

(А) 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталь подвергают взаимодействию с этилендиамином и хлороформом с образованием соединения формулы (1)

(В) соединение формулы (1) превращают в соединение формулы (2)

(С) соединение формулы (2) превращают в соединение формулы (3) путем взаимодействия с основанием, выбранным из NaO^tBu, KO^tBu и NaOEt, Cs₂CO₃, K₂CO₃, Li₂CO₃ и Na₂CO₃

(D) соединение формулы (3) подвергают взаимодействию с несущим защитную группу реагентом, выбранным из ди-трет-бутилдикарбоната и 4-(диметиламино)пиридина (ДМАП), с образованием соединения формулы (4)

(Е) соединение формулы (4) с помощью NaBH₄ или LiBH₄ восстанавливают до соединения формулы (5)

(F) соединение формулы (5) подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом с образованием соединения формулы (6)

(G) соединение формулы (6) подвергают взаимодействию с соединением формулы (13)

с образованием соединения формулы (7)

(Н) соединение формулы (7) в присутствии Pd/C или Pd(OH)₂ превращают в соединение формулы (8а)

или его таутомерную форму формулы (8b)

(I) соединение формулы (8а) или (8b) подвергают хлорированию с реагентом, выбранным из группы, включающей N-хлорсукцинимид/трифенилфосфан, оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, четыреххлористый углерод/трифенилфосфан, дихлортрифенилфосфоран и Р,Р-дихлорфенилфосфиноксид, с образованием соединения формулы (9)

(N+O) отщепляют защитную группу в соединении формулы (9) с образованием соединения формулы (12)

с последующим его взаимодействием с 3-хлор-2-фторанилином с образованием соединения формулы (11) или (11А)

(L) отщепляют еще одну защитную группу с помощью реагента, выбранного из этаноламина, аммиака и Ва(ОН)₂, с образованием соединения формулы (II)

(М) соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с малеиновой кислотой с получением соединения формулы (I), необязательно, в виде его таутомеров

при этом стадии (А)-(М) проводят последовательно в указанной очередности.

7. Способ по п.5 или 6 для стереоселективного получения соединения формулы (I), отличающийся тем, что он предусматривает выполнение стадий (I), (J), (K), (L) и (М) или стадий (I), (N), (О), (L) и (М), при этом стадии (I)-(М) в каждом случае выполняют последовательно в указанной очередности.

8. Способ по п.6 или 7 для стереоселективного получения соединения формулы (II), отличающийся тем, что он предусматривает выполнение стадий (I), (J), (K) и (L) или стадий (I), (N), (О) и (L), при этом стадии (I)-(L) в каждом случае выполняют последовательно в указанной очередности.

9. Промежуточное соединение формулы (6), необязательно в виде его таутомеров

10. Промежуточное соединение формулы (7), необязательно в виде его таутомеров

11. Промежуточное соединение формулы (8а) или (8b)

12. Промежуточное соединение формулы (9), необязательно в виде его таутомеров

13. Промежуточное соединение формулы (11) или (11А), необязательно в виде его таутомеров

14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении тирозинкиназы, содержащая соединение формулы (I) по п.1.