(11)	022551 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201270815
(22)	2011.06.08
(51)	C07D 405/12 (2006.01) C07D 405/10 (2006.01) C07D 311/04 (2006.01) A61K 31/453 (2006.01) A61K 31/352 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01)
(31)	61/353,531
(32)	2010.06.10
(33)	US
(43)	2013.06.28
(86)	PCT/US2011/039669
(87)	WO 2011/156518 2011.12.15
(71)	(73) СЕРАГОН ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК. (US)
(72)	Караман Мехмет, Говек Стивен П., Нагасава Джонни Ю., Смит Николас Д. (US)
(74)	Соболев А.Ю. (RU)
(54)	МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Соединение формулы (VI) или его фармацевтически приемлемая соль

где R¹ представляет собой Н, F, С₁-С₄алкил или С₁-С₄фторалкил;

R³ представляет собой С₁-С₄алкил или С₁-С₄фторалкил;

каждый R⁴ независимо выбирают из Н, галогена, -CN, -OR⁹, -SR⁹, -S(=O)R¹⁰, -S(=O)₂R¹⁰, С₁-С₄алкила и С₁-С₄фторалкила;

каждый R⁵ независимо выбирают из Н, F, Cl, -ОН, -СН₃, -CF₃, -OCF₃ и -ОСН₃;

каждый R⁶ независимо выбирают из Н, F, Cl, -ОН, -СН₃, -CF₃, -OCF₃ и -ОСН₃;

представляет собой азетидинил или пирролидинил;

R⁷ представляет собой Н;

каждый R⁸ независимо выбирают из F, Cl, -ОН, -С₁-С₄алкила, С₁-С₄фторалкила, C₁-С₄фторалкокси и С₁-С₄алкокси;

каждый R⁹ независимо выбирают из Н, -C(=O)R¹⁰, -C(=O)OR¹⁰, -C(=O)NHR¹⁰, C₁-С₆алкила и C₁-С₆фторалкила или

каждый R¹⁰ независимо выбирают из C₁-С₆алкила и C₁-С₆фторалкила;

Y представляет собой -О-;

X представляет собой -О-;

m имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

n имеет значение 0 или 1;

р имеет значение 0, 1 или 2;

t представляет собой 1 или 2.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой Н или С₁-С₄алкил;

р имеет значение 0.

3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль,

где представляет собой

4. Соединение по любому из пп.1-3, где соединение формулы (VI) имеет структуру формулы (VIII)

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1-3, где соединение формулы (VI) имеет структуру формулы (IX)

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой Н или -СН₃;

R³ представляет собой -СН₃ или -CF₃;

R⁹ представляет собой Н.

7. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой Н или -СН₃;

R³ представляет собой -СН₃;

R⁴ представляет собой -ОН;

R⁹ представляет собой Н;

n имеет значение 0;

m имеет значение 1.

8. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль,

R⁸ представляет собой -СН₃.

9. Соединение, которое представляет собой

3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

(S)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

(R)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-(2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)этокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((R)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-(2-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)этокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((R)-2-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

2-(4-((S)-2-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол;

2-(4-(2-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-(2-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)этокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-7-ол;

3-(4-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-7-ол;

4-метил-2-(4-((S)-2-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-фенил-2Н-хромен-6-ол;

3-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

(S)-3-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

(R)-3-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(4-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-фторфенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

2-(2-фтор-4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-гидрокси-4-метилфенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-гидрокси-2-метилфенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(4-гидрокси-2-метилфенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(4-гидрокси-3-метилфенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(4-хлорфенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(2-фтор-4-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3,4-дифторфенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(2,4-дифтор-3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(2,4-дифторфенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(4-бромфенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-(о-толил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(4-фтор-3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(4-этинилфенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-(4-(метилсульфонил)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(2-фтор-3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

5-фтор-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(2-фтор-5-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(4-фторфенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

2-(4-((S)-2-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол;

3-(4-гидроксифенил)-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-4-(трифторметил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-гидроксифенил)-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-4-(трифторметил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(3-гидрокси-4-(трифторметил)фенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол;

3-(4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил)-4-метил-2-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол,

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, где соединение формулы (VI) имеет следующую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, где соединение формулы (VI) имеет следующую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, где соединение формулы (VI) имеет следующую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1, где соединение формулы (VI) имеет следующую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.1, где соединение формулы (VI) имеет следующую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.1, где соединение формулы (VI) имеет следующую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.1, где соединение формулы (VI) имеет следующую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний или состояний, которые являются опосредованными рецептором эстрогена или зависящими от рецептора эстрогена у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, которая составлена для внутривенного введения, подкожного введения, перорального введения или местного введения.

19. Фармацевтическая композиция по п.17, которая находится в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, суспензии, геля, дисперсии, раствора, эмульсии, мази или лосьона.

20. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения зависимого от рецепторов эстрогена или опосредованного рецептором эстрогена заболевания или состояния млекопитающего.

21. Применение по п.20, в котором зависимое от рецептора эстрогена или опосредованное рецептором эстрогена заболевание или состояние выбирают из рака, нарушений центральной нервной системы (ЦНС), нарушений сердечно-сосудистой системы, нарушений гематологических систем, иммунных и воспалительных заболеваний, восприимчивости к инфекции, метаболических нарушений, неврологических нарушений, психиатрических нарушений и репродуктивных нарушений.

22. Применение по п.20, в котором зависимое от рецептора эстрогена или опосредованное рецептором эстрогена заболевание или состояние выбирают из рака костей, рака молочной железы, рака легкого, колоректального рака, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака яичников, рака матки, мигрени, кардиоваскулярных заболеваний, гипертензии, болезни Грейвса, артрита, рассеянного склероза, цирроза печени, гепатита В, хронических заболеваний печени, костной плотности, холестаза, гипоспадии, ожирения, остеоартрита, остеопении, остеопороза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, деменции, большого депрессивного расстройства, психозов, возраста менархе и эндометриоза.

23. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака у млекопитающего.

24. Применение по п.23, где рак представляет собой рак груди, рак легких, рак яичников, рак эндометрия, рак простаты или рак матки.