(11)	022530 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201391324
(22)	2012.03.22
(51)	C07D 243/24 (2006.01) A61K 31/5513 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
(31)	61/466,238
(32)	2011.03.22
(33)	US
(43)	2014.03.31
(86)	PCT/US2012/030021
(87)	WO 2012/129353 2012.09.27
(71)	(73) БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)
(72)	Кеснелль Клод, Ким Сун-Хунь, Ли Фрэнсис, Гаваи Ашвиникумар (US)
(74)	Лыу Т.Н. (RU)
(54)	БИС-(ФТОРАЛКИЛ)-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

(57) 1. Соединение формулы (I)

где R₁ представляет собой -CH₂CF₃ или -CH₂CH₂CF₃;

R₂ представляет собой -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃ или -CH₂CH₂CH₂CF₃;

R₃ представляет собой Н или -CH₃;

каждый R_a независимо представляет собой F, Cl, -CN, -OCH₃ и/или -NHCH₂CH₂OCH₃;

z равно 0, 1 или 2.

2. Соединение по п.1, в котором R₁ представляет собой -CH₂CF₃ или -CH₂CH₂CF₃ и R₂ представляет собой -CH₂CF₃ или -CH₂CH₂CF₃.

3. Соединение по п.1, в котором z равно 0 или 1.

4. Соединение по п.1, в котором R₁ представляет собой -CH₂CH₂CF₃ и R₂ представляет собой -CH₂CH₂CF₃.

5. Соединение по п.4, в котором z равно 0 или 1.

6. Соединение по п.1, в котором z равно 1 или 2.

7. Соединение по п.1, выбранное из

(2R,3S)-N-((3S)-1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифтор­пропил)сукцинамида (1);

(2R,3S)-N-((3S)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сук­цинамида (2);

(2R,3S)-N-((3S)-1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-3-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (3);

(2R,3S)-N-((3S)-1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (4);

(2R,3S)-N-((3S)-1-(²H₃)метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (5);

(2R,3S)-N-((3S)-7-хлор-1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (6);

(2R,3S)-N-((3S)-8-метокси-1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (7);

(2R,3S)-N-((3S)-8-фтор-1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (8);

(2R,3S)-N-((3S)-7-метокси-1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (9);

(2R,3S)-N-((3S)-7-фтор-1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (10);

(2R,3S)-N-((3S)-8-хлор-1-метил-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (11);

(2R,3S)-N-((3S)-9-метокси-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (12);

(2R,3S)-N-((3S)-8-метокси-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (13);

(2R,3S)-N-((3S)-7-метокси-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (14);

(2R,3S)-N-((3S)-8-циано-9-метокси-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (15);

(2R,3S)-N-((3S)-8,9-дихлор-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифтор­пропил)сукцинамида (16);

(2R,3S)-N-((3S)-9-фтор-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифтор­пропил)сукцинамида (17);

(2R,3S)-N-((3S)-9-хлор-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифтор­пропил)сукцинамида (18);

(2R,3S)-N-((3S)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4-трифторбутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (19);

(2R,3S)-N1-((3S)-8-метокси-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4,4,4-трифтор­бутил)-2-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (20) и

(2R,3S)-N-((3S)-9-((2-метоксиэтил)амино)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-2,3-бис-(3,3,3-трифторпропил)сукцинамида (21).

8. Соединение по п.1, выбранное из:

9. Соединение по п.8, где указанное соединение представляет собой

10. Соединение по п.9, где указанное соединение находится в кристаллической форме N-1, которая характеризуется одним из следующих:

a) симулированной порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, такой, как показано на фиг. 1, и/или наблюдаемой картиной PXRD, по существу, такой, как показано на фиг. 1;

b) порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей четыре или более, предпочтительно пять или более значений 2θ (CuKα l=1,5418 Å), выбранных из 5,7±0,2, 7,5±0,2, 10,3±0,2, 10,7±0,2, 15,2±0,2, 16,8±0,2, 20,2±0,2 и 20,7±0,2, где порошковая рентгенограмма формы N-1 измеряется при температуре около 20°С;

c) параметрами элементарной ячейки, по существу, равными следующим:

размеры ячейки:

а = 9,41 Å,

b = 17,74 Å,

с = 31,94 Å,

α = 90,0°,

β = 98,4°,

γ = 90,0°;

пространственная группа: Р21;

молекулы указанного соединения/асимметричную единицу: 4,

где параметры элементарной ячейки формы N-1 измеряются при температуре около 10°С; и/или

d) относительными координатами атомов, по существу, как перечислены в следующей далее таблице, при температуре около 25°С.

11. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Применение соединения по любому из пп.1-10 в терапии при лечении рака.

13. Применение соединения по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарственного средства для лечения рака.

14. Комбинация соединения по любому из пп.1-10 с одним или более дополнительных агентов, выбранных из дазатиниба, паклитаксела, тамоксифена, дексаметазона и карбоплатина, для лечения рака для последовательного или параллельного введения.