Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 3´2015

(11)

021053 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

201100422

(22)

2009.08.26

(51)

C07D 209/42 (2006.01)
C07D 401/12 (2006.01)
C07D 403/12 (2006.01)
C07D 405/12 (2006.01)
C07D 405/14 (2006.01)
A61K 31/404 (2006.01)
A61P 11/00 (2006.01)

(31)

08163526.0

(32)

2008.09.02

(33)

EP

(43)

2011.10.31

(86)

PCT/EP2009/061025

(87)

WO 2010/026096 2010.03.11

(71)

(73) БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)

(72)

Вагнер Хольгер, Юнг Биргит, Химмельсбах Франк, Гёггель Рольф, Даманн Георг (DE)

(74)

Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)

(54)

(ФЕНИЛ)АМИДЫ 7-(ПИПЕРАЗИН-1-ИЛМЕТИЛ)-1H-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МАР-КИНАЗЫ p38 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

(57) 1. Соединения общей формулы (I)

Увеличить масштаб

в которой Ar обозначает заместитель формулы (II)

Увеличить масштаб

R3 обозначает C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-С4-алкоксигруппу, С1-C2-перфторалкил, 3-метилоксетан-3-ил, C1-C2-перфторалкоксигруппу, морфолинил, при этом циклоалкильный остаток необязательно может быть замещен C1-C3-алкилом;

R4 обозначает Н, C1-С4-алкил, C1-С4-алкоксигруппу;

R5 обозначает Н, C1-C5-алкилсульфониламиногруппу, C3-C6-циклоалкилсульфониламиногруппу, (C1-C5-алкилсульфонил)-(метил)аминогруппу, (C3-C6-циклоалкилсульфонил)-(метил)аминогруппу, C1-C5-алкилкарбониламиногруппу, C3-C6-циклоалкилкарбониламиногруппу, (C1-C5-алкилкарбонил)-(метил)аминогруппу, (C3-C6-циклоалкилкарбонил)-(метил)аминогруппу, аминокарбонил, C1-C5-алкиламинокарбонил, C3-C6-циклоалкиламинокарбонил, ди(C1-C3-алкил)аминокарбонил, ди(C1-C3-алкил)амино-C1-C2-алкил, ди(C1-C3-алкил)аминопирролидин-1-ил-C1-C2-алкил, 4-C1-C5-алкилпиперазин-1-ил-C1-C2-алкил, 4-ди(C1-C3-алкил)аминопиперидин-1-ил-C1-C2-алкил, 3-ди(C1-C3-алкил)аминопиперидин-1-ил-C1-C2-алкил, C1-C5-алкилсульфинил, C3-C6-циклоалкилсульфинил, C1-C5-алкилсульфонил, C3-C6-циклоалкилсульфонил, гидрокси-C1-C2-алкил, C1-C5-алкилсульфинилметил или C1-C5-алкилсульфонилметил;

R1 обозначает C3-C7-циклоалкил, обозначающий насыщенную моноциклическую группу, которая содержит 1-2 атома азота и необязательно может быть один или два раза замещена заместителем R7, где R7 может обозначать C1-C3-алкил, гидроксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу, аминогруппу, C1-C3-алкиламиногруппу, ди(C1-C3-алкил)аминогруппу;

R2 обозначает водород, галоген или C1-С4-алкил;

L обозначает -C(H)< или -N<;

М обозначает -C(H)< или -N<;

Т обозначает связь или C1-С4-алкилен, при этом C1-С4-алкиленовая группа может быть замещена C1-C2-алкилом;

m обозначает 0, 1, 2 или 3;

n обозначает 1, 2 или 3;

р обозначает 0, 1, 2 или 3,

при этом, если не указано иное, упомянутые выше алкильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь,

их таутомеры, стереоизомеры, смеси и физиологически совместимые соли.

2. Соединения общей формулы (I) по п.1, в которых Ar обозначает заместитель общей формулы (II')

Увеличить масштаб

где R3 обозначает -C1-C6-алкил, -C3-C6-циклоалкил, -CF3, -CF2CF3 или Увеличить масштаб, при этом -C3-C6-циклоалкильный остаток может быть замещен -C1-C3-алкилом;

R4 обозначает -H, -C1-С4-алкил или -О-C1-С4-алкил;

R5 выбран из группы, включающей -NH-S(О)2-C1-С4-алкил, -NH-S(О)2-C3-C5-циклоалкил, -N(CH3)-S(О)2-C1-С4-алкил, -N(CH3)-S(О)2-C3-C5-циклоалкил, -NH-С(О)-C1-С4-алкил, -NH-С(О)-C3-C5-циклоалкил, -N(CH3)-С(О)-C1-С4-алкил, -N(CH3)-С(О)-C3-C5-циклоалкил, -C(O)-NH2, -С(О)-NH-C1-С4-алкил, -С(О)-N-(ди-C1-С4-алкил), -С(О)-NH-C3-C5-циклоалкил, -С(О)-N-(C1-С4-алкил)-(C3-C5-циклоалкил), -S(О)-C1-С4-алкил, -S(О)-C3-C5-циклоалкил, -S(О)2-C1-С4-алкил, -S(О)2-C3-C5-циклоалкил, -C1-С4-алкил-ОН, -CH2-S(О)-C1-С4-алкил,
-CH2-S(О)-C3-C5-циклоалкил, -CH2-S(О)2-C1-С4-алкил, -CH2-S(О)2-C3-C5-циклоалкил и -C1-С4-алкилен-N(R8R8');

R1 обозначает C3-C7-циклоалкил, обозначающий насыщенную моноциклическую группу, которая содержит 1-2 атома азота, R1 необязательно замещен группой, выбранной из -C1-С4-алкила, -ОН, -О-C1-С4-алкила и
-N(R9R9');

R2 выбран из -H, -галогена и C1-С4-алкила;

в каждом случае R8, R8', R9 и R9', независимо друг от друга, выбраны из -Н и -C1-C5-алкила, при этом оба остатка R8 и R8' совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членную кольцевую систему, которая может быть замещена -ОН или -N(R10R10'), где в каждом случае R10 и R10', независимо друг от друга, выбраны из -H и -C1-C5-алкила;

L и М, независимо друг от друга, выбраны из -CH< и -N<;

Т выбран из связи или -C1-C3-алкилена, при этом -C1-C3-алкиленовая группа может быть замещена метилом;

m может обозначать 0-3;

n может обозначать 1-3;

р может обозначать 0-3,

необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами.

3. Соединения общей формулы (I) по одному из пп.1, 2, в которых Ar обозначает заместитель общей формулы (II''')

Увеличить масштаб

где R3 обозначает -C(CH3)3, -CH(CH3)(С2Н5), -изо-C3H7, -CH2-изо-С3Н7, -CF3 или -CF2CF3;

R4 обозначает -O-CH3 или -О-С2Н5;

R5 выбран из -NH-S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-н-C3H7, -NH-S(O)2-цикло-C3H5, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -NH-C(O)-н-C3H7, -NH-C(O)-изо-C3H7, -NH-С(О)-цикло-С3Н5, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-NH-изо-C3H7, -С(О)-NH-цикло-С3Н5, -C(O)-N(CH3)2, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-N(изо-С3Н7)2, Увеличить масштаб -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -CH2-OH, -CH2-S(O)-CH3 или -CH2-S(O)2-CH3;

R1 выбран из

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

R2 обозначает -H;

L выбран из -CH< или -N<;

М обозначает -N<;

Т обозначает связь;

m обозначает 1;

n обозначает 1,

необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами.

4. Соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-3, в которых Ar обозначает заместитель общей формулы (II')

Увеличить масштаб

где R3 обозначает -C1-C6-алкил, -C3-C6-циклоалкил, -CF3, -CF2CF3 или Увеличить масштаб, при этом -C3-C6-циклоалкильный остаток может быть замещен -C1-C3-алкилом;

R4 обозначает -H, -C1-С4-алкил или -О-C1-С4-алкил;

R5 выбран из группы, включающей -NH-S(О)2-C1-С4-алкил, -NH-S(О)2-C3-C5-циклоалкил, -N(CH3)-S(O)2-C1-C4-алкил, -N(CH3)-S(О)2-C3-C5-циклоалкил, -NH-С(О)-C1-С4-алкил, -NH-С(О)-C3-C5-циклоалкил, -N(CH3)-С(О)-C1-С4-алкил, -N(CH3)-С(О)-C3-C5-циклоалкил, -C(O)-NH2, -С(О)-NH-C1-С4-алкил, -С(О)-N-(ди-C1-С4-алкил), -С(О)-NH-C3-C5-циклоалкил, -С(О)-N(C1-С4-алкил)-(C3-C5-циклоалкил), -S(О)-C1-С4-алкил, -S(О)-C3-C5-циклоалкил, -S(О)2-C1-С4-алкил, -S(О)2-C3-C5-циклоалкил, -C1-С4-алкил-ОН, -CH2-S(O)-C1-С4-алкил,
-CH2-S(О)-C3-C5-циклоалкил, -CH2-S(О)2-C1-С4-алкил, -CH2-S(О)2-C3-C5-циклоалкил или -C1-С4-алкилен-N(R8R8');

R8 и R8', независимо друг от друга, обозначают -H или -C1-C5-алкил, при этом оба остатка R8 и R8' совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-6-членную кольцевую систему, которая может быть замещена -ОН или -N(R10R10');

R10 и R10', независимо друг от друга, обозначают -H или -C1-C5-алкил,

необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами.

5. Соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-4, в которых R1 представляет C3-C7-циклоалкил, обозначающий насыщенную моноциклическую группу, которая содержит 1-2 атома азота и необязательно может быть один или два раза замещена заместителем R7, где R7 может представлять собой C1-C3-алкил, гидроксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу, аминогруппу, C1-C3-алкиламиногруппу или ди(C1-C3-алкил)аминогруппу,

необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами.

6. Соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-5, в которых R1 обозначает азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, 1-метилазетидин-2-ил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-этилазетидин-2-ил, 1-этилазетидин-3-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил, 3-аминопирролидин-1-ил, 3-метиламинопирролидин-1-ил, 3-диметиламинопирролидин-1-ил, 3-этиламинопирролидин-1-ил, 3-диэтиламинопирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 1-метилпирролидин-3-ил, 1-этилпирролидин-2-ил, 1-этилпирролидин-3-ил, 1-метил-4-гидроксипирролидин-2-ил, 1-метил-4-метоксипирролидин-2-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 4-аминопиперидин-1-ил, 4-метиламинопиперидин-1-ил, 4-диметиламинопиперидин-1-ил, 4-этиламинопиперидин-1-ил, 4-диэтиламинопиперидин-1-ил, 1-метилпиперидин-2-ил, 1-метилпиперидин-3-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-этилпиперидин-2-ил, 1-этилпиперидин-3-ил, 1-этилпиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-изопропилпиперазин-1-ил, необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами.

7. Соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-4, в которых R1 представляет C3-C7-циклоалкил, обозначающий насыщенную моноциклическую группу, которая содержит 1-2 атома азота, где R1 необязательно может быть замещен группой, выбранной из -C1-С4-алкила, -ОН, -О-C1-С4-алкила и -N(R9R9'), где R9, R9' имеют указанные выше значения, необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами.

8. Соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-4, в которых R1 выбран из

Увеличить масштаб

необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами.

9. Соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-8, в которых R2 выбран из -H, -F, -Cl или -CH3, и р обозначает 0, 1, 2 или 3, необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами.

10. Соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-9, в которых L и М, независимо друг от друга, выбраны из -CH< и -N<, необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами.

11. Соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-10, в которых T выбран из связи и -C1-C3-алкилена, при этом -C1-C3-алкиленовая группа может быть замещена метилом, необязательно в виде их индивидуальных оптических изомеров, смесей таких изомеров, рацематов, а также необязательно в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами.

12. Соединения общей формулы (I) по одному из пп.1-11 для лечения заболеваний, выбранных из астмы или ХОЗЛ (хронического обструктивного заболевания легких).

13. Применение соединений общей формулы (I) по одному из пп.1-11 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, выбранных из астмы или ХОЗЛ.

14. Соединения общей формулы (I) по п.1, выбранные из группы, включающей

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

Увеличить масштаб

их таутомеры, их стереоизомеры и их смеси.

15. Физиологически совместимые соли соединений по одному из пп.1-11 с неорганическими или органическими кислотами.

16. Применение соединения по одному из пп.1-11, 14 или физиологически совместимой соли по п.15 в качестве лекарственного средства, пригодного для лечения или профилактики заболеваний дыхательных путей.

17. Лекарственное средство, пригодное для лечения или профилактики заболеваний дыхательных путей, содержащее соединение по одному из пп.1-11, 14 или физиологически совместимую соль по п.15, а также необязательно один или несколько инертных носителей, консервантов и/или разбавителей.

18. Применение по меньшей мере одного соединения по одному из пп.1-11, 14 или физиологически совместимой соли по п.15 для приготовления лекарственного средства, пригодного для лечения или профилактики заболеваний дыхательных путей.

19. Применение по п.18, характеризующееся тем, что заболевание дыхательных путей представляет собой ХОЗЛ или астму.

20. Способ приготовления лекарственного средства по п.17, характеризующийся тем, что соединение по одному из пп.1-11, 14 или физиологически совместимую соль по п.15 не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями, консервантами и/или разбавителями.

наверх