(11)	021019 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201270043
(22)	2010.06.15
(51)	C07D 209/46 (2006.01) C07D 209/48 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) A61K 31/4035 (2006.01) A61P 17/06 (2006.01)
(31)	61/268,953
(32)	2009.06.18
(33)	US
(43)	2012.05.30
(86)	PCT/US2010/038577
(87)	WO 2010/147922 2010.12.23
(71)	(73) КОНЦЕРТ ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК. (US)
(72)	Лиу Джули Ф. (US)
(74)	Угрюмов В.М. (RU)
(54)	ДЕЙТЕРИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОИНДОЛИН-1,3-ДИОНА

(57) 1. Соединение формулы I

в которой R¹ выбран из СН₃, CH₂D, CHD₂ и CD₃;

R² выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циклопентила, циклопропила, 2-фуранила, трифторметила, метоксиметила, аминометила, диметиламинометила, диметиламино-1-этила, 1-диметиламиноэтила и 2-диметиламиноэтила, где R² необязательно замещен дейтерием;

R³ представляет собой CD₃;

R⁴ представляет собой этильную группу, замещенную 0-5 атомами дейтерия, или представляет собой циклопентильную группу, замещенную 5-9 атомами дейтерия;

X выбран из С=О;

каждый из Y^1a, Y^1b, Y², Y³, Y⁴, Y⁵, Y⁷ и Y⁸ независимо выбран из Н и D;

Y⁶ выбран из Cl, H и D;

где любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует в его природном изотопном составе,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором

R² представляет собой СН₃ или CD₃;

Y⁶, Y⁷ и Y⁸ являются одинаковыми и каждый представляет собой либо Н, либо D;

Y^1a и Y^1b являются одинаковыми и каждый представляет собой либо Н, либо D;

Y³, Y⁴ и Y⁵ являются одинаковыми и каждый представляет собой либо Н, либо D.

3. Соединение по п.1, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы II

в которой R¹ выбран из СН₃ и CD₃;

R⁴ выбран из СН₂СН₃, CD₂CD₃, CD₂CH₃ и CH₂CD₃;

каждый Y^1a, Y^1b, Y², Y³, Y⁴, Y⁵, Y⁶, Y⁷ и Y⁸ независимо выбран из Н и D,

или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Соединение по п.2, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia, имеющее (S)-конфигурацию у атома углерода, присоединенного к Y²:

или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Соединение по п.2, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ib, имеющее (R)-конфигурацию у атома углерода, присоединенного к Y²:

или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Соединение по п.1, в котором R² представляет собой СН₃ или CD₃.

7. Соединение по п.1, в котором Y⁶, Y⁷ и Y⁸ являются одинаковыми и каждый представляет собой либо Н, либо D.

8. Соединение по п.1, в котором Y^1a и Y^1b являются одинаковыми и каждый представляет собой либо Н, либо D.

9. Соединение п.1, в котором Y³, Y⁴ и Y⁵ являются одинаковыми и каждый представляет собой либо Н, либо D.

10. Соединение по любому из пп.1, 2 или 4-9, в котором R¹ представляет собой СН₃ или CD₃.

11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором R⁴ представляет собой CD₂CD₃.

12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеприведенного.

13. Соединение по п.12, имеющее (S)-конфигурацию.

14. Соединение по п.12, имеющее (R)-конфигурацию.

15. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеприведенного.

16. Фармацевтическая композиция для ингибирования PDE4 (фосфодиэстеразы 4 типа) или снижения уровней TNF-α у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и приемлемый носитель.

17. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и приемлемый носитель, отличающаяся тем, что композиция подходит для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из септического шока, сепсиса, эндотоксического шока, гемодинамического шока и сепсисоподобного синдрома, постишемического реперфузионного повреждения, малярии, микобактериальной инфекции, менингита, псориаза, саркоидоза, псориатического артрита, болезни Бехчета, узелковой почесухи, волчанки, увеита, застойной сердечной недостаточности, фиброза, кахексии, отторжения трансплантата, рака, аутоиммунного заболевания, оппортунистических инфекций при СПИДе, ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартроза, других артрогенных заболеваний, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, рассеянного склероза, системного волчаночного эритрематоза, эритемы лепрозной узловатой при проказе, радиационного повреждения, альвеолярного повреждения, вызванного гипероксией, нежелательного ангиогенеза, воспалительного заболевания, артрита, воспалительного заболевания кишечника, афтозных язв, астмы, дистресс-синдрома дыхательных путей у взрослых и СПИДа.

18. Способ ингибирования PDE4 (фосфодиэстеразы 4 типа) у пациента, нуждающегося в этом, содержащий введение пациенту эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

19. Способ снижения уровней TNF-α (фактора некроза опухолей альфа), содержащий введение пациенту эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

20. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из септического шока, сепсиса, эндотоксического шока, гемодинамического шока и сепсисоподобного синдрома, постишемического реперфузионного повреждения, малярии, микобактериальной инфекции, менингита, псориаза, саркоидоза, псориатического артрита, болезни Бехчета, узелковой почесухи, волчанки, увеита, застойной сердечной недостаточности, фиброза, кахексии, отторжения трансплантата, рака, аутоиммунного заболевания, оппортунистических инфекций при СПИДе, ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартроза, других артрогенных заболеваний, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, рассеянного склероза, системного волчаночного эритрематоза, эритемы лепрозной узловатой при проказе, радиационного повреждения, альвеолярного повреждения, вызванного гипероксией, нежелательного ангиогенеза, воспалительного заболевания, артрита, воспалительного заболевания кишечника, афтозных язв, астмы, дистресс-синдрома дыхательных путей у взрослых и СПИДа, у пациента, нуждающегося в этом, содержащий введение пациенту эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что заболевание представляет собой псориаз или саркоидоз.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что псориаз представляет собой псориаз бляшечного типа или рефракторный псориаз.

23. Способ по п.21, отличающийся тем, что саркоидоз представляет собой кожный саркоидоз.

24. Способ по п.20, отличающийся тем, что волчанка представляет собой кожную волчанку.

25. Способ по п.20, отличающийся тем, что заболевание представляет собой псориатический артрит.

26. Способ по п.20, отличающийся тем, что заболевание представляет собой ревматоидный артрит.

27. Способ по п.20, отличающийся тем, что заболевание представляет собой болезнь Бехчета.

28. Способ по п.20, отличающийся тем, что заболевание представляет собой болезнь Крона.

29. Способ по п.20, отличающийся тем, что заболевание представляет собой системный волчаночный эритрематоз.

30. Способ по п.20, отличающийся тем, что заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника.