(11)	019351 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201100133
(22)	2009.07.02
(51)	C07C 323/57 (2006.01) C07C 321/20 (2006.01) A61K 31/167 (2006.01) A61K 31/10 (2006.01) A61P 11/00 (2006.01) A61P 37/08 (2006.01)
(31)	61/078,311
(32)	2008.07.03
(33)	US
(43)	2011.08.30
(86)	PCT/US2009/049621
(87)	WO 2010/003120 2010.01.07
(71)	(73) ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ЭлЭлСи (US)
(72)	Хатчинсон Джон Говард, Сейдерс Томас Ён, Ванг Бовей, Арруда Дженни М., Стирнс Брайан Эндрю (US)
(74)	Дементьев В.Н. (RU)
(54)	АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ПРОСТАГЛАНДИНА D2

(57) 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где R^A представляет собой Н или C₁-C₆-алкил;

R⁴ представляет собой Н, галоген, -CN, -OH, C₁-C₄-алкил, -CH=CH₂, C₁-C₄-фторалкил, C₁-C₄-фторалкокси или C₁-C₄-алкокси;

R⁶ представляет собой -NR¹³S(=O)₂R¹², -S(=O)₂N(R¹²)(R¹³), -N(R¹²)(R¹³), -C(=O)N(R¹²)(R¹³),
-NHC(=O)N(R¹²)(R¹³), -NR^I3C(=O)R¹² или -NR¹³C(=O)OR¹²;

R¹¹ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, C₃-C₆-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный 5-звенный гетероарил, замещенный или незамещенный 6-звенный гетероарил или -C₁-C₄-алкил-(замещенный или незамещенный фенил);

R¹² представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-фторалкил, C₃-C₆-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный 6-звенный гетероарил или -C₁-C₄-алкил-(замещенный или незамещенный фенил);

R¹³ представляет собой Н или C₁-C₆-алкил или

R¹² и R¹³ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один атом N в кольце;

х равен 0, 1 или 2;

где замещенные группы замещены 1 или 2 группами, индивидуально и независимо выбранными из галогена, -OH, -CN, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-фторалкила, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-фторалкокси, -NH₂, -NH(C₁-C₄-алкила) и -N(C₁-C₄-алкил)₂;

5-членный гетероарил представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил или фуразанил;

6-членный гетероарил представляет собой пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или тиазинил.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R^A представляет собой Н, -CH₃ или -CH₂CH₃;

R⁴ представляет собой Н, F, Cl, Br, -OH, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-фторалкил, C₁-C₄-фторалкокси или C₁-C₄-алкокси.

3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹¹ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, C₃-C₆-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или -C₁-C₄-алкил-(замещенный или незамещенный фенил).

4. Соединение по любому из пп.1-3 формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль

5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой Н, F, Cl, Br, -OCH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH=CH₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ или -OCF₃.

6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹² представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-фторалкил, C₃-C₆-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или -C₁-C₄-алкил-(замещенный или незамещенный фенил);

R¹³ представляет собой Н или -CH₃.

7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ представляет собой
-NR¹³S(=O)₂R¹², -N(R¹²)(R¹³), -C(=O)N(R¹²)(R¹³), -NHC(=O)N(R¹²)(R¹³), -NR¹³C(=O)R¹² или -NR¹³C(=O)OR¹².

8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹¹ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-галогеналкил, замещенный или незамещенный фенил или -C₁-C₄-алкил-(замещенный или незамещенный фенил).

9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой F, Cl, Br, -OCH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH=CH₂, -CHF₂, -CF₃, -OCHF₂ или -OCF₃.

10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ представляет собой
-NR¹³C(=O)R¹².

11. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹² представляет собой C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный бензил.

12. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹¹ представляет собой -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂CF₃, замещенный или незамещенный фенил, -C₁-C₂-алкил-(замещенный или незамещенный фенил).

13. Соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹² представляет собой -CH(CH₃)₂, -С(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный бензил.

14. Соединение по любому из пп.1-13 формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль

15. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹¹ представляет собой -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -С(CH₃)₃ или -CH₂CF₃;

R¹² представляет собой -CH(CH₃)₂, -С(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃ или замещенный или незамещенный фенил;

R¹³ представляет собой Н.

16. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R⁴ представляет собой F, Cl, -OCH₃, -CF₃ или -OCF₃;

R¹¹ представляет собой -С(CH₃)₃;

R¹² представляет собой -С(CH₃)₃;

R¹³ представляет собой Н.

17. Соединение, выбранное из

{3-[4-(4-хлорбензоиламино)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 1);

{3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]-4-метоксифе­нил}уксусной кислоты (соединение 2);

{3-[4-(3-бензилуреидо)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 3);

{3-[4-(4-хлорбензоиламино)-2-(4-хлорфенилсульфанилметил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 4);

{3-[2-(4-хлорфенилсульфанилметил)-4-(2,2-диметилпропиониламино)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 5);

{3-[4-(3-бензилуреидо)-2-(4-хлорфенилсульфанилметил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 6);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(2,2-диметилпропиониламино)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 7);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(4-хлорбензоиламино)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 8);

{3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-изопропилсульфанилметилфенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 9);

{3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(пропан-2-сульфонилметил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 10);

{3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(пропан-2-сульфинилметил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 11);

{3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(трифторэтансульфонилметил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 12);

{3-[4-(3-бензилуреидо)-2-трет-бутилсульфанилметилфенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соеди­нение 13);

{3-[4-(циклопропанкарбониламино)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]4-метоксифенил}уксус­ной кислоты (соединение 14);

{3-[4-изобутириламино-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 15);

{3-[4-(3,3-диметилбутириламино)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]-4-метоксифенил}уксус­ной кислоты (соединение 16);

{3-[4-(4-хлорбензоиламино)-2-фенилсульфанилметилфенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соеди­нение 17);

{3-[2-бензилсульфанилметил-4-(4-хлорбензоиламино)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соеди­нение 18);

{3-[4-(4-хлорбензоиламино)-2-(5-метил[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанилметил)фенокси]-4-метоксифенил}ук­сусной кислоты (соединение 19);

{3-[4-(4-хлорбензоиламино)-2-изопропилсульфанилметилфенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 20);

{3-[4-(4-хлорбензоиламино)-2-(пропан-2-сульфинилметил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 21);

{3-[4-(4-хлорбензоиламино)-2-(пропан-2-сульфонилметил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 22);

{3-[2-бензенсульфинилметил-4-(4-хлорбензоиламино)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соеди­нение 23);

{3-[2-бензенсульфонилметил-4-(4-хлорбензоиламино)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соеди­нение 24);

[3-(4-этилкарбамоил-2-изопропилсульфанилметилфенокси)-4-метоксифенил]уксусной кислоты (соединение 25);

{3-[4-(4-хлорбензилкарбамоил)-2-изопропилсульфанилметилфенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 26);

(3-{4-[2-(4-фторфенил)этилкарбамоил]-2-изопропилсульфанилметилфенокси}-4-метоксифенил)уксусной кислоты (соединение 27);

{3-хлор-5-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]фенил}уксусной кислоты (соединение 28);

{3-хлор-5-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(трифторэтансульфонилметил)фенокси]фенил}уксусной кислоты (соединение 29);

{3-хлор-5-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-изопропилсульфанилметилфенокси]фенил}уксусной кислоты (соединение 30);

{3-хлор-5-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(пропан-2-сульфонилметил)фенокси]фенил}уксусной кислоты (соединение 31);

{3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]-5-трифторметилфе­нил}уксусной кислоты (соединение 32);

{3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(трифторэтансульфонилметил)фенокси]-5-трифторметилфенил}ук­сусной кислоты (соединение 33);

{3-[4-[(2,2-диметилпропионил)метиламино]-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]-4-метоксифе­нил}уксусной кислоты (соединение 34);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(циклопропанкарбониламино)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 35);

[3-(2-трет-бутилсульфанилметил-4-изобутириламинофенокси)-4-метоксифенил]уксусной кислоты (соеди­нение 36);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(3,3-диметилбутириламино)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 37);

{4-метокси-3-[4-(2-оксооксазолидин-3-ил)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]фенил}уксусной кислоты (соединение 38);

[3-(4-трет-бутилкарбамоил-2-трет-бутилсульфанилметилфенокси)-4-метоксифенил]уксусной кислоты (сое­динение 39);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(2-оксо-2-фенилэтилкарбамоил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 40);

(3-{2-трет-бутилсульфанилметил-4-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтилкарбамоил]фенокси}-4-метокси­фенил)уксусной кислоты (соединение 41);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(пиперидин-1-карбонил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 42);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(6-метоксипиридин-3-илкарбамоил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 43);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 44);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(изопропилметилкарбамоил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 45);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(2,2-диметилпропилкарбамоил)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 46);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(2,2-диметилпропиониламино)фенокси]-5-хлорфенил}уксусной кислоты (соединение 47);

{3-хлор-5-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)фенокси]фенил}уксусной кислоты (соединение 48);

{4-дифторметокси-3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]фе­нил}уксусной кислоты (соединение 49);

{4-дифторметокси-3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(трифторэтансульфонилметил)фенокси]фенил}ук­сусной кислоты (соединение 50);

{3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]-4-метилфенил}уксус­ной кислоты (соединение 51);

{4-хлор-3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-изопропилсульфанилметилфенокси]фенил}уксусной кислоты (соединение 52);

{4-хлор-3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]фенил}уксусной кислоты (соединение 53);

{3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-изопропилсульфанилметилфенокси]-5-трифторметилфенил}уксус­ной кислоты (соединение 54);

{3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]-4-винилфенил}уксус­ной кислоты (соединение 55);

{3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]-4-этилфенил}уксусной кислоты (соединение 56);

{4-метокси-3-[4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]фенил}уксусной кислоты (соединение 57);

[3-(4-бензоиламино-2-трет-бутилсульфанилметилфенокси)-4-метоксифенил]уксусной кислоты (соединение 58);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(2,2-диметилпропиониламино)фенокси]-4-хлорфенил}уксусной кислоты (соединение 59);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(4-хлорбензоиламино)фенокси]-4-хлорфенил}уксусной кислоты (сое­динение 60);

[3-(2-трет-бутилсульфанилметил-4-изобутириламинофенокси)-4-хлорфенил]уксусной кислоты (соединение 61);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(3-фторбензоиламино)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 62);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(4-фторбензоиламино)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 63);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(2-фторбензоиламино)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 64);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(2,4-дихлорбензоиламино)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 65);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(3,5-дихлорбензоиламино)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 66);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(3,5-дифторбензоиламино)фенокси]-4-метоксифенил}уксусной кислоты (соединение 67);

{4-метокси-3-[2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)-4-(3-трифторметилбензоиламино)фенокси]фенил}ук­сусной кислоты (соединение 68);

{4-метокси-3-[2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)-4-(4-трифторметилбензоиламино)фенокси]фенил}ук­сусной кислоты (соединение 69);

{4-метокси-3-[4-[(пиридин-3-карбонил)амино]-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]фенил}ук­сусной кислоты (соединение 70);

{4-метокси-3-[4-[(пиридин-4-карбонил)амино]-2-(2,2,2-трифторэтилсульфанилметил)фенокси]фенил}уксус­ной кислоты (соединение 71);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(5-метиламинонафтален-1-сульфониламино)фенокси]-4-метоксифе­нил}уксусной кислоты (соединение 72);

{3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(2-метилпропан-2-сульфинилметил)фенокси]-4-метоксифенил}ук­сусной кислоты (соединение 73);

{3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)фенокси]-4-метоксифенил}ук­сусной кислоты (соединение 74);

{3-[2-трет-бутилсульфанилметил-4-(2,2-диметилпропиониламино)фенокси]-4-гидроксифенил}уксусной кислоты (соединение 75) и

{3-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-(2-метилпропан-2-сульфинилметил)фенокси]-4-гидроксифенил}ук­сусной кислоты (соединение 76)

или их фармацевтически приемлемых солей.

18. Соединение по любому из пп.1-17, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль.

19. Соединение по п.1, представленное следующей структурой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п.19, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль.

21. Фармацевтическая композиция для применения в лечении заболевания или состояния, опосредованных простагландином D₂, включающая терапевтически эффективное количество соединения по одному из пп.1-20 или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, а также как минимум один фармацевтически неактивный ингредиент, выбранный из следующей группы: фармацевтически приемлемые растворители, фармацевтически приемлемые формообразующие вещества и фармацевтически приемлемые носители.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, выполненная в виде лекарственной формы для внутривенного введения, перорального применения, ингаляции, интраназального применения, местного применения, субконъюнктивального применения или ушного применения.

23. Фармацевтическая композиция по п.21, выполненная в виде таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, ингалянта, интраназального спрея, суппозитория, суспензии, геля, коллоида, дисперсии, суспензии, раствора, эмульсии, мази, лосьона, глазных капель или ушных капель.

24. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении заболевания или состояния, опосредованных простагландином D₂.

25. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении заболевания или состояния, связанных с поражением дыхательной системы, аллергического заболевания или состояния или воспалительного заболевания или состояния у млекопитающего.

26. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении бронхиальной астмы у млекопитающего.

27. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у млекопитающего.

28. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении аллергического ринита у млекопитающего.

29. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении атопического дерматита у млекопитающего.

30. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении аллергического конъюнктивита у млекопитающего.

31. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении эозинофильного эзофагита у млекопитающего.