(11)	018084 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200801798
(22)	2007.03.02
(51)	C07K 14/16 (2006.01) A61K 39/21 (2006.01) A61K 9/127 (2006.01) A61P 31/18 (2006.01)
(31)	PCT/IB2006/000466
(32)	2006.03.03
(33)	IB
(43)	2009.06.30
(86)	PCT/IB2007/000502
(87)	WO 2007/099446 2007.09.07
(71)	(73) МАЙМЕТИКС КОРПОРЕЙШН (US); ИНСТИТУТ НАСЬОНАЛЬ ДЕ ЛА САНТ ЭТ ДЕ ЛА РЕШЕРШ МЕДИКАЛЬ (ИНСЭРМ) (FR); ПЕВИОН БИОТЕХ ЛТД. (CH)
(72)	Флёри Сильвен (CH), Бомсель Морган (FR), Цурбригген Ринальдо (CH)
(74)	Кузнецова Ю.В., Пантелеев А.С., Ильмер Е.Г. (RU)
(54)	ВИРОСОМОПОДОБНЫЕ ВЕЗИКУЛЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИГЕНЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ ОТ GP41, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Виросомоподобная везикула, содержащая антиген, производный от gp41, который

представляет собой Р1 пептид, раскрытый в описании;

ковалентно связан за счет своего С-конца с липидом указанной виросомоподобной везикулы;

локализован на внешней поверхности указанной виросомоподобной везикулы;

находится в подходящей конфигурации для того, чтобы придать указанной виросомоподобной везикуле способность вызывать иммунный ответ против белка gp41 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), причем указанная везикула содержит по меньшей мере один функциональный вирусный белок слияния с мембраной, не происходящий из ВИЧ.

2. Виросомоподобная везикула по п.1, где указанный Р1 пептид включает по меньшей мере один расположенный на С-конце образующий ковалентную связь аминокислотный остаток.

3. Виросомоподобная везикула по п.2, где указанный аминокислотный остаток выбран из Cys или Lys.

4. Виросомоподобная везикула по п.2 или 3, где указанный Р1 пептид дополнительно содержит по меньшей мере один разделяющий остаток между указанными остатками, образующими ковалентную связь, расположенными на С-конце, и Р1 пептидом.

5. Виросомоподобная везикула по п.4, где указанный разделяющий остаток выбран из остатков Gly, Ala, Ser, Asp, Lys, Gln, His, Ile и Leu.

6. Виросомоподобная везикула по любому из пп.1-5, где указанный липид выбран из амфифильных производных полиэтиленгликоля (ПЭГ), фосфатидилэтаноламина (ФЭ), фосфатидилхолина (ФХ), фосфатидилсерина, холестерина или их смеси.

7. Виросомоподобная везикула по п.6, где указанный Р1 пептид связан с указанным липидом при помощи бифункционального сукцинатного линкера, в частности γ-малеимидомасляной кислоты N-гидроксисукцинимидного эфира или N-γ-малеимидобутирилоксисукцинимидного эфира.

8. Виросомоподобная везикула по любому из пп.1-7, где указанный Р1 пептид находится в форме моно-, ди-, три- или тетрамера и их смесей.

9. Виросомоподобная везикула по любому из пп.1-8, где указанный Р1 пептид выбран из монофилетических групп ВИЧ типа А, В, С или D.

10. Виросомоподобная везикула по любому из пп.1-9, где Р1 пептид имеет аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3.

11. Виросомоподобная везикула по любому из пп.1-10, которая включает липидный бислой, содержащий липиды, выбранные из катионных липидов, синтетических липидов, гликолипидов, фосфолипидов, глицерофосфолипидов, гликосфинголипидов, сфинголипидов, холестерина и их производных.

12. Виросомоподобная везикула по любому из пп.1-11, дополнительно включающая по меньшей мере один адъювант, усиливающий и/или опосредующий иммунный ответ, выбранный из врожденного иммунного ответа или адаптивного иммунного ответа.

13. Виросомоподобная везикула по п.12, где адаптивный иммунный ответ выбран из T_H1 и/или T_H2 иммунного ответа.

14. Виросомоподобная везикула по п.12 или 13, где указанный адъювант выбран из солей алюминия, алюминийфосфатных гелей, микобактерий, таких как BCG, M. vaccae, или Corynebacterium parvum, пептидов, гемоцианина моллюска фиссурелы, дипептидных и трипептидных производных мурамила, монофосфориллипида А, интерлейкина-2 (IL-2), IL-12, колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF), лигандов хемокинового семейства, таких как RANTES (регулируемый при активации, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками), липопротеина грамположительных бактерий, компонента клеточной стенки дрожжей, двухцепочечной РНК, липополисахарида грамотрицательных бактерий, флагеллина, U-обогащенной одноцепочечной вирусной РНК, CpG-содержащей ДНК, супрессирующей цитокиновый сигнальный путь малой интерферирующей РНК (SOCS siRNA), пептидов-производных меллитина, пан DR эпитопа (PADRE) и их смесей.

15. Виросомоподобная везикула по любому из пп.12-14, где указанный адъювант инкапсулирован внутри указанной везикулы, и/или включен в липидный бислой указанной везикулы, и/или свободно комбинирован с указанной везикулой.

16. Виросомоподобная везикула по любому из пп.1-15, дополнительно содержащая нацеливающую группу, специфичную в отношении ткани или клетки, выбранную из рецептора клеточной поверхности, хемокина, цитокина, фактора роста, антитела или фрагмента антитела, пептидной последовательности, имеющей специфичность или специфический заряд, комплементарные молекуле адгезии.

17. Виросомоподобная везикула по п.16, где указанная нацеливающая группа, специфичная в отношении ткани или клетки, включена в или присоединена к липидному бислою указанной везикулы.

18. Фармацевтическая композиция, содержащая виросомоподобные везикулы по любому из пп.1-17.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, дополнительно содержащая везикулы, включающие Р1 пептид, инкапсулированный внутри указанной везикулы, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при иммунотерапии.

20. Фармацевтическая композиция по п.18 или 19, содержащая также дополнительные виросомоподобные везикулы, содержащие антиген, отличающийся от указанного пептида Р1, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в иммунотерапии.

21. Применение по меньшей мере одной виросомоподобной везикулы по любому из пп.1-17 для изготовления фармацевтической композиции, предназначенной для того, чтобы вызывать адаптивный иммунный ответ и врожденный иммунный ответ, направленный против белка gp41 вируса иммунодефицита человека.

22. Способ лечения и/или профилактики ВИЧ-инфекции, включающий стадию введения индивиду, нуждающемуся в этом, эффективного количества виросомоподобных везикул по любому из пп.1-17.

23. Способ по п.22, где указанные виросомоподобные везикулы вводят путем инъекции, или через слизистую оболочку, или с помощью комбинации этих путей.

24. Способ по п.23, где указанный путь через слизистую оболочку выбран из мочеполового пути, желудочно-кишечного пути, аноректального пути, респираторного пути введения, через слизистые оболочки верхних дыхательных путей или назально-ротового пути и их комбинаций.

25. Способ по любому из пп.22-24, где дополнительно по отношению к указанным виросомоподобным везикулам вводят везикулы, содержащие Р1 пептид, инкапсулированный внутри указанных везикул.

26. Способ по любому из пп.22-25, где указанные виросомоподобные везикулы вводят в комбинации с дополнительным антигеном, отличающимся от указанного пептида Р1.

27. Набор для индукции иммунного ответа против белка gp41 вируса иммунодефицита человека, содержащий

виросомоподобную везикулу по любому из пп.1-17, содержащую пептид Р1, представленный последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 3, и

виросомоподобную везикулу, содержащую антиген, производный от gp41, представленный последовательностью SEQ ID NO: 1.