|
| |
(11) | 017682 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 200801563 |
(22) | 2006.12.26 |
(51) | C08F 220/00 (2006.01) |
(31) | 1190/KOL/2005 |
(32) | 2005.12.28 |
(33) | IN |
(43) | 2009.06.30 |
(86) | PCT/IN2006/000504 |
(87) | WO 2007/074476 2007.07.05 |
(71) | (73) ФРЕСЕНИУС КАБИ ОНКОЛОДЖИ ЛТД. (IN) |
(72) | Бурман Ананд Ц., Мукерджи Рама, Хаттар Дхирадж, Муллик Санджой, Джагги Ману, Сингх Манодж Кумар, Кумар Мукеш, Прустхи Дипак, Гупта Паван Кумар, Правин Раджендран, Сингх Шобхит (IN) |
(74) | Носырева Е.Л. (RU) |
(54) | ПОЛИМЕР И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ НАНОЧАСТИЦ, СПОСОБ И НАБОР ДЛЯ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ У ЛЮДЕЙ ИЛИ ЖИВОТНЫХ |
(57) 1. Способ получения полимера, включающего три мономерных звена, выбранных из 1-винилпирролидона (VP), N-изопропилакриламида (NIPAM) и сложного эфира малеинового ангидрида и полиэтиленгликоля (MPEG), поперечно сшитых дифункциональным виниловым производным, содержащего каждый из токсичных мономерных контаминантов в количествах менее чем 0,001%, при этом способ включает стадии, на которых:
i) растворяют приемлемые количества трех мономеров NIPAM, VP и MPEG в воде;
ii) добавляют последовательно в раствор со стадии i) приемлемые количества поперечно-сшивающего агента и активатора;
iii) барботируют инертный газ в раствор со стадии ii) в течение 30-60 мин;
iv) добавляют приемлемое количество активатора и инициатора полимеризации в раствор со стадии iv);
v) полимеризуют раствор со стадии iv) при температуре от 25 до 45°С в атмосфере инертного газа в течение 3-6 ч;
vi) подвергают раствор со стадии v) фильтрации через предварительно стерилизованные фильтры, а фильтрат собирают;
vii) подвергают фильтрат со стадии vi) диафильтрации, а фильтрат собирают;
viii) факультативно подвергают фильтрат со стадии vii) дополнительной диафильтрации, а фильтрат собирают и
ix) факультативно подвергают фильтрат со стадии vii) или viii) лиофилизации для получения лиофилизованного порошка полимера.
2. Способ по п.1, где весовое соотношение мономеров NIPAM:VP находится в диапазоне от 55:22 до 65:35, а весовое соотношение мономеров (NIPAM + VP):MPEG находится в диапазоне от 90:10 до 95:5.
3. Способ по п.1, где весовое соотношение мономеров NIPAM:VP находится в диапазоне от 58:32 до 62:28, а весовое соотношение мономеров (NIPAM + VP):MPEG находится в диапазоне от 80:20 до 95:5.
4. Способ по п.1, где поперечно-сшивающий агент представляет собой дисфункциональное виниловое соединение.
5. Способ по п.4, где дисфункциональное виниловое соединение представляет собой N,N¢-метилен-бис-акриламид.
6. Способ по п.1, где поперечно-сшивающий агент применяют в количествах в диапазоне от 1,3 до 1,5 вес.% в расчете на общее количество мономеров.
7. Способ по п.6, где поперечно-сшивающий агент применяют в количествах в диапазоне от 1,35 до 1,4 вес.% в расчете на общее количество мономеров.
8. Способ по п.1, где активатор выбирают из тетраметилэтилендиамина или аммония-железа сульфата, или их комбинации.
9. Способ по п.1, где активатор применяют в количествах в диапазоне от 15 до 18 вес.% в расчете на вес общего количества мономеров.
10. Способ по п.9, где активатор применяют в количествах в диапазоне от 15 до 16 вес.% в расчете на общее количество мономеров.
11. Способ по п.1, где инициатор полимеризации представляет собой по меньшей мере одно или более пероксидных соединений, таких как диацилпероксид, бензоилпероксид, диацетилпероксид, диалкилпероксиды, третичный бутилпероксид и третичный амилпероксид, или инициаторов полимеризации на основе нитрила, таких как 2,2'-азо-бис-изобутиронитрил (AIBN), или инициаторов полимеризации на основе неорганической соли, таких как пердисульфат аммония или персульфат аммония.
12. Способ по п.11, где инициатор полимеризации представляет собой пердисульфат аммония или персульфат аммония.
13. Способ по п.1, где инициатор полимеризации применяют в количествах в диапазоне от 20 до 30 вес.% в расчете на общее количество мономеров.
14. Способ по п.13, где инициатор полимеризации применяют в количествах в диапазоне от 23 до 25 вес.% в расчете на общее количество мономеров.
15. Способ по п.1, где инертный газ представляет собой аргон или азот.
16. Способ по п.1, где предварительно стерилизованный фильтр, применяемый на стадии vi), представляет собой одноразовые 0,2 мкм капсульные фильтры с полиэфирсульфоновой мембраной 1", имеющие размер пор 0,8 и 0,2 мкм.
17. Способ по п.1, где оборудование диафильтрации, применяемое на стадиях vi) и vii), представляет собой устройство диафильтрации Proflux M12 от Millipore.
18. Полимер, полученный способом по п.1, включающий три мономерных звена, выбранных из 1-винилпирролидона (VP), N-изопропилакриламида (NIPAM) и сложного эфира малеинового ангидрида и полиэтиленгликоля (MPEG), поперечносшитых дифункциональным виниловым производным, содержащий каждый из токсичных мономерных контаминантов в количествах менее чем 0,001%.
19. Полимер по п.18, содержащий токсичный 1-винилпирролидон (VP) в количестве менее чем 0,001%.
20. Полимер по п.18, содержащий токсичный N-изопропилакриламид (NIPAM) в количестве менее чем 0,001%.
21. Полимер по п.18, где дисфункциональным виниловым поперечно-сшивающим агентом является N,N¢-метилен-бис-акриламид (МВА).
22. Полимер по п.18, где весовое соотношение мономеров NIPAM:VP находится в диапазоне от 55:22 до 65:35.
23. Полимер по п.18, где весовое соотношение мономеров NIPAM:VP находится в диапазоне от 58:32 до 62:28.
24. Полимер по п.18, где весовое соотношение мономеров (NIPAM + VP):MPEG находится в диапазоне от 90:10 до 95:5.
25. Полимер по п.18, где весовое соотношение мономеров (NIPAM + VP):MPEG находится в диапазоне от 80:20 до 95:5.
26. Полимер по п.18, имеющий пики δ в 174, 76,6-77,6, 70,6, 41,6, 31,8 и 22,6 в 13С ЯМР-спектре.
27. Полимер по п.18, имеющий пики δ в 1,14, 1,45, 1,63, 1,99, 2,36, 3,0, 3,23, 3,62-3,66, 3,72 и 3,97 в 1Н ЯМР-спектре.
28. Полимер по п.18, имеющий частоту значений см-1 в 3500, 3296, 2972-2933, 1546, 1387, 1367 и 1172-1129 в ИК-Фурье спектре.
29. Полимер по п.18, имеющий структуру формулы (I)
30. Полимер по п.18, который является биологически совместимым.
31. Полимер по п.18, который является небиодеградируемым.
32. Полимер по п.18, который является нетоксичным.
33. Полимер по п.18, имеющий значение Т1/2 (K10) 0,152 ± 0,018 ч.
34. Полимер по п.18, имеющий значение Т1/2 (α) 0,065 ± 0,014 ч.
35. Полимер по п.18, имеющий значение Т1/2 (β) 0,448 ± 0,0157 ч.
36. Полимер по п.18, имеющий значение Cmax 82,96 ± 5,11 мкг/мл.
37. Полимер по п.18, имеющий значение площади под кривой (AUC) 18,29 ± 1,62 ч ´ мкг/мл.
38. Полимер по п.18, имеющий значение времени клиренса (CL) 54,67 ± 4,86 мл/ч.
39. Полимер по п.18, имеющий значение среднего времени удержания (MRT) 0,465 ± 0,13 ч.
40. Полимер по п.18, имеющий значение объемного распределения при стабилизированном состоянии (Vss) 25,43 ± 5,2 мл/ч.
41. Полимер по п.18, который является выделенным из мочи, кала, тканей и смыва.
42. Полимер по п.18, который является преимущественно выделенным из мочи и кала.
43. Полимер по п.18, около 67% которого являются выделенными из мочи через 48 ч после дозирования.
44. Полимер по п.18, около 17% которого являются выделенными из кала через 48 ч после дозирования.
45. Полимер по п.18, около 84% которого являются выделенными из мочи, кала, тканей и смыва через 48 ч после дозирования.
46. Полимер по п.18, который не вызывает локальной токсичности на участке введения через 48 ч после подкожного введения водного раствора полимера в ухо кролика.
47. Полимер по п.18, который не вызывает локальной токсичности на участке введения через 24 ч после внутривенного введения водного раствора полимера в ушную вену кролика.
48. Полимер по п.18, который не вызывает общей токсичности, если вводится внутривенным болюсным путем крысам Вистара до пяти последовательных дней при дозе от 400 до 800 мг/кг.
49. Полимер по п.18, который не вызывает значительной гематологической токсичности, если вводится внутривенным болюсным путем крысам Вистара до пяти последовательных дней при дозе от 400 до 800 мг/кг.
50. Полимер по п.18, представляющий собой [14С]-меченный полимер, включающий три мономерных звена, выбранных из 1-винилпирролидона (VP), N-изопропилакриламида (NIPAM) и сложного эфира малеинового ангидрида и полиэтиленгликоля (MPEG), поперечносшитых N,N¢-метилен-бис-акриламидом (МВА).
51. Полимер по п.18, представляющий собой [14С]-меченный полимер, где весовое соотношение мономеров NIPAM:VP находится в диапазоне от 55:22 до 65:35, а соотношение мономеров (NIPAM + VP): MPEG находится в диапазоне от 90:10 до 95:5.
52. Полимер по п.50 или 51, где весовое соотношение мономеров NIPAM:VP находится в диапазоне от 58:32 до 62:28, а соотношение мономеров (NIPAM + VP):MPEG находится в диапазоне от 80:20 до 95:5.
53. Набор, включающий (а) ампулу, содержащую раствор слабо растворимого в воде лекарственного средства или соединения в водорастворимом растворителе или смеси водорастворимых растворителей, и (b) другую ампулу, содержащую раствор полимера по п.18, и фармацевтически приемлемые наполнители, где растворы в ампулах (а) и (b) находятся в объемном соотношении от 1:1 до 1:10, при этом набор предназначен для получения фармацевтической композиции слабо растворимых в воде лекарственных средств или соединений в форме наночастиц для введения пациентам.
54. Набор по п.53, где слаборастворимые в воде лекарственные средства или соединения имеют растворимость в воде менее чем 10 мг/мл.
55. Набор по п.53, где слаборастворимое в воде лекарственное средство или соединение выбрано из класса противораковых агентов, противовоспалительных агентов, противогрибковых агентов, противорвотных средств, противогипертензивных агентов, половых гормонов, стероидов, антибиотиков, анестезирующих средств или иммуномодуляторов.
56. Набор по п.55, где противораковые агенты выбраны из Паклитаксела, Доцетаксела и таксановых производных; Иринотекана, Топотекана и кампотециновых производных; Доксорубицина, Дауномицина и антрациклиновых производных; Цисплатина; Оксалиплатина; 5-Фторурацила; Митомицина; Метотрексата; Этопосида; бетулиновой кислоты и ее производных; и Веделолактона и его производных.
57. Набор по п.55, где противовоспалительные агенты выбраны из Индометацина, Ибупрофена, Кетопрофена, Флубипрофена, Пироксикама, Теноксикама и Напроксена.
58. Набор по п.55, где противогрибковые агенты выбраны из Кетоконазола и Амфотерицина В.
59. Набор по п.55, где половые гормоны выбраны из Тестостерона, Эстрогена, Прогестерона и Эстрадиола.
60. Набор по п.55, где стероиды выбраны из Дексаметазона, Преднизолона и Триамцинолона.
61. Набор по п.55, где противогипертензивные агенты выбраны из Каптоприла, Рамиприла, Теразозина, Миноксидила и Празозина.
62. Набор по п.55, где противорвотные средства выбраны из Ондансетрона и Гранисетрона.
63. Набор по п.55, где антибиотики выбраны из Метронидазола и фусидовой кислоты.
64. Набор по п.55, где иммуномодуляторы выбраны из Циклоспорина и бифенилдиметил дикарбоновой кислоты.
65. Набор по п.55, где анестезирующие средства выбраны из Прополола, Альфаксалона и Гексобарбитала.
66. Набор по п.56, где производные бетулиновой кислоты выбраны из MJ-1098 формулы (II), DRF-4012 формулы (III) и DRF-4015 формулы (IV)
67. Набор по п.53, где водорастворимый растворитель выбран из этанола, диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, диэтилсульфоксида, полиэтиленгликолей различного молекулярного веса, полипропиленгликолей различного молекулярного веса, полисорбата 80, полисорбата 20, полиоксиэтилированного растительного масла, полиэтоксилированного касторового масла или глицерина и их смесей.
68. Набор по п.53, где фармацевтически приемлемые наполнители выбраны из натрия дезоксихолата; солей желчных кислот, полисорбата 80; полисорбата 20, полиоксиэтилированного растительного масла; полиэтоксилированного касторового масла; полисахаридов, подобных декстрозе, сахарозе, лактозе и маннитолу; сложных эфиров сорбитана или спанов различных марок, сложных эфиров жирных кислот различных марок (myrj) или полоксомеров различных марок и их смесей.
69. Набор по п.68, где фармацевтически приемлемые наполнители дополнительно включают буферный агент.
70. Набор по п.69, где буферный агент является цитратом натрия.
71. Набор по п.53, факультативно включающий растворяющую жидкость, шприц и иглу, имеющую внутренний диаметр в диапазоне от 0,305 до 0,356 мм, если объем небольшой, 1-5 мл раствора ампулы а) добавить до около 35-кратного ее объема, включающего содержимое ампулы b) в растворяющую жидкость, или шприц и иглу, имеющую внутренний диаметр в диапазоне от 0,559 до 0,711 мм, если объем больше, 10-15 мл содержимого ампулы а) нужно добавить до около 35-кратного ее объема, включающего содержимое ампулы b) в растворяющую жидкость.
72. Фармацевтическая композиция в форме наночастиц, пригодная для введения пациентам, включающая слаборастворимое в воде лекарственное средство или соединение, водорастворимый растворитель, полимер по п.18 и фармацевтически приемлемые наполнители, все из которых содержатся в растворяющей жидкости.
73. Фармацевтическая композиция по п.72, где слаборастворимые в воде лекарственные средства выбраны из класса противораковых агентов, противовоспалительных агентов, противогрибковых агентов, противорвотных средств, противогипертензивных агентов, половых гормонов, стероидов, антибиотиков, анестезирующих средств или иммуномодуляторов.
74. Фармацевтическая композиция по п.72, где фармацевтически приемлемые наполнители выбраны из натрия дезоксихолата, солей желчных кислот, полисорбата 80; полисорбата 20, полиоксиэтилированного растительного масла, полиэтоксилированного касторового масла, полисахаридов, подобных декстрозе, сахарозе, лактозе и маннитолу, сложных эфиров сорбитана или спанов различных марок, сложных эфиров жирных кислот различных марок (myrj) или полоксомеров различных марок и их смесей.
75. Фармацевтическая композиция по п.72, где водорастворимые растворители выбраны из этанола, диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, диэтилсульфоксида, полиэтиленгликолей различного молекулярного веса, полипропиленгликолей различного молекулярного веса, полисорбата 80, полисорбата 20, полиоксиэтилированного растительного масла, полиэтоксилированного касторового масла или глицерина и их смесей.
76. Фармацевтическая композиция по п.72, где растворяющая жидкость выбрана из воды, солевого раствора, 5 и 10% растворов декстрозы, раствора декстрозы и натрия хлорида, раствора натрия лактата, лактированного раствора Рингера, раствора маннитола, раствора маннитола с декстрозой или натрия хлоридом, раствора Рингера, раствора натрия хлорида, стерильной воды для инъекции и сложных растворов электролитов, включающих различные комбинации электролитов, декстрозы, фруктозы и инвертированного сахара.
77. Фармацевтическая композиция по п.72, где слаборастворимое в воде лекарственное средство или соединение заключено в полимерную оболочку в форме наночастиц.
78. Фармацевтическая композиция по п.77, где размер наночастиц находится в диапазоне от 30 до 150 нм.
79. Фармацевтическая композиция по п.72, где полимер имеет структуру формулы (I), содержит мономерные VP и NIPAM в количествах менее чем 0,001%; имеет пики δ в 174, 76,6-77,6, 70,6, 41,6, 31,8 и 22,6 в 13С ЯМР спектре; имеет пики δ в 1,14, 1,45, 1,63, 1,99, 2,36, 3,0, 3,23, 3,62-3,66, 3,72 и 3,97 в 1Н ЯМР спектре; имеет частоту значений см-1 в 3500, 3296, 2972-2933, 1546, 1387, 1367 и 1172-1129 в ИК-Фурье спектре.
80. Фармацевтическая композиция по п.72, где полимер имеет структуру формулы (I); содержит мономерные VP и NIPAM в количествах менее чем 0,001%; имеет значение Т1/2 (K10) 0,152 ± 0,018 ч; значение Т1/2 (α) 0,065 ± 0,014 ч; значение T1/2 (β) 0,448 ± 0,0157 ч; значение Cmax 82,96 ± 5,11 мкг/мл; значение площади под кривой (AUC) 18,29 ± 1,62 ч ´ мкг/мл; значение времени клиренса (CL) 54,67 ± 4,86 мл/ч; значение среднего времени удержания (MRT) 0,465 ± 0,13 ч; значение объемного распределения в стабилизированном состоянии (Vss) 25,43 ± 5,2 мл/ч.
81. Фармацевтическая композиция по п.72, имеющая рН от 6,0 до 8,5.
82. Способ получения фармацевтической композиции слаборастворимых в воде лекарственных средств или соединений в форме наночастиц по п.72, включающий стадии, на которых:
i) получают концентрат лекарственного средства/соединения путем растворения слаборастворимого в воде лекарственного средства или соединения в пригодном водорастворимом растворителе или смеси водорастворимых растворителей;
ii) получают водный концентрат полимера и фармацевтически приемлемых наполнителей, при этом:
a) сначала добавляют необходимое количество полимера формулы (I), имеющего уровень токсичных NIPAM и VP < 0,001%, к приемлемому количеству воды для инъекции для получения раствора;
b) добавляют фармацевтически приемлемые наполнители и буферный агент в раствор полимера в воде;
iii) смешивают раствор со стадии ii b) с растворяющей жидкостью до получения прозрачного раствора;
iv) применяют иглу с внутренним диаметром от 0,305 до 0,356 мм для добавления меньшего объема раствора со стадии i) в раствор со стадии iii) за 4 с; или
v) применяют иглу с внутренним диаметром от 0,559 до 0,711 мм для добавления большего объема раствора со стадии i) в раствор со стадии iii) за 10 с;
vi) вводят раствор со стадии i) в раствор со стадии iii), где игла шприца, через который добавляют раствор со стадии i), должна остаться погруженной в раствор со стадии iii); и
vii) факультативно, держат контейнер, содержащий раствор со стадии iii), в перевернутом положении во время инъекции раствора со стадии i).
83. Способ по п.82, где применяемые слаборастворимые в воде лекарственные средства выбраны из класса противораковых агентов, противовоспалительных агентов, противогрибковых агентов, противорвотных средств, противогипертензивных агентов, половых гормонов, стероидов, антибиотиков, анестезирующих средств или иммуномодуляторов.
84. Способ по п.82, где применяемые фармацевтически приемлемые наполнители выбраны из натрия дезоксихолата; солей желчных кислот, полисорбата 80; полисорбата 20, полиоксиэтилированного растительного масла; полиэтоксилированного касторового масла; полисахаридов, подобных декстрозе, сахарозе, лактозе и маннитолу; сложных эфиров сорбитана или спанов различных марок, сложных эфиров жирных кислот различных марок (myrj) или полоксомеров различных марок и их смесей.
85. Способ по п.82, где водорастворимые растворители выбраны из этанола, диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, диэтилсульфоксида; полиэтиленгликолей различного молекулярного веса; полипропиленгликолей различного молекулярного веса; полисорбата 80, полисорбата 20, полиоксиэтилированного растительного масла, полиэтоксилированного касторового масла или глицерина и их смесей.
86. Способ по п.82, где применяемые растворяющие жидкости выбраны из воды, солевого раствора, 5 и 10% растворов декстрозы, раствора декстрозы и натрия хлорида, раствора натрия лактата, лактированного раствора Рингера, раствора маннитола, раствора маннитола с декстрозой или натрия хлоридом, раствора Рингера, раствора натрия хлорида, стерильной воды для инъекции и сложных растворов электролитов, включающих различные комбинации электролитов, декстрозы, фруктозы и инвертированного сахара.
87. Способ по п.82, где меньший объем раствора на стадии iv) относится к объему 1-5 мл раствора со стадии i).
88. Способ по п.82, где больший объем раствора на стадии v) относится к объему 10-15 мл раствора со стадии i).
89. Способ по п.82, где размеры частиц слаборастворимых в воде лекарственных средств или соединений, заключенных в полимерную оболочку в полученной фармацевтической композиции, находятся в диапазоне от 30 до 150 нм.
90. Фармацевтическая композиция по п.72, полученная способом по п.82.
91. Фармацевтическая композиция по п.72, полученная способом по п.82, где полимер имеет структуру формулы (I); содержит мономерные VP и NIPAM в количестве менее чем 0,001% и является безопасным и нетоксичным для введения людям или животным.
92. Фармацевтическая композиция по п.72, полученная способом по п.82, пригодная для лечения патологических состояний, для которых эффективны слаборастворимые в воде лекарственные средства или соединения, выбранные из класса противораковых агентов, противовоспалительных агентов, противогрибковых агентов, противорвотных средств, противогипертензивных агентов, половых гормонов, стероидов, антибиотиков, анестезирующих средств или иммуномодуляторов.
93. Способ лечения патологических состояний у людей или животных, для которых эффективны слаборастворимые в воде лекарственные средства или соединения по пп.55-66, включающий введение фармацевтической композиции наночастиц по п.72, содержащей слаборастворимое в воде лекарственное средство или соединение.
94. Способ по п.93, включающий внутривенные, внутримышечные или подкожные инъекции.
|
