(11)	017713 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200970428
(22)	2007.10.30
(51)	C07C 229/24 (2006.01) C07B 59/00 (2006.01) C07C 251/24 (2006.01) C07C 309/73 (2006.01) C07C 271/22 (2006.01) C07D 207/16 (2006.01) A61K 51/04 (2006.01) A61K 31/195 (2006.01)
(31)	2006138584; 06090211.1
(32)	2006.11.01; 2006.11.18
(33)	RU; EP
(43)	2009.12.30
(86)	PCT/EP2007/009518
(87)	WO 2008/052788 2008.05.08
(71)	(73) БАЙЕР ШЕРИНГ ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE); УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИМ. А.Н. НЕ­СМЕЯНОВА РАН (ИНЭОС РАН); ИНСТИТУТ МОЗГА ЧЕЛОВЕКА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИМЧ РАН) (RU)
(72)	Динкельборг Лудгер, Фрибе Маттиас (DE), Красикова Раиса Николаевна, Белоконь Юрий Николаевич, Кузнецова Ольга Федоровна (RU), Грэхэм Кит, Леманн Лутц, Берндт Матиас, Шмитт-Виллих Хериберт (DE)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	[F-18]-МЕЧЕНАЯ L-ГЛУТАМИНОВАЯ КИСЛОТА, [F-18]-МЕЧЕНЫЙ L-ГЛУТАМИН, ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, А ТАКЖЕ СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) 1. Соединения общей формулы (I)

где А означает:

a) гидроксил,

b) метоксигруппу,

c) этоксигруппу,

d) пропоксигруппу,

e) NMe₂,

f) NEt₂ или

g) NH₂;

G означает:

a) гидроксил,

b) метоксигруппу или

c) этоксигруппу;

R¹ и R² означают:

a) атом водорода,

b) ¹⁸F,

c) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-(C₁-C₅)-алкоксил,

d) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-(C₁-C₅)-алкил,

при условии, что один из заместителей R¹ или R² обязательно включает изотоп ¹⁸F, а другой заместитель в каждом случае не включает изотоп ¹⁸F;

и его диастереомеры и энантиомеры.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что А означает ОН, метоксигруппу или NH₂.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что А означает ОН.

4. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что А означает NH₂.

5. Соединения по пп.1-4, отличающиеся тем, что R¹ и R² выбирают из группы, состоящей из атома водорода, ¹⁸F, ¹⁸F-метоксигруппы, ¹⁸F-этоксигруппы, ¹⁸F-пропоксигруппы, ¹⁸F-метила, ¹⁸F-этила и ¹⁸F-пропила, при условии, что один из заместителей R¹ или R₂ обязательно включает ¹⁸F-изотоп и, соответственно, другим заместителем является водород.

6. Соединение по пп.1-4, отличающееся тем, что R¹ означает ¹⁸F и R² означает водород.

7. Соединение по пп.1-4, отличающееся тем, что R² означает ¹⁸F и R¹ означает водород.

8. Соединение по п.1, выбираемое из группы соединений формулы

9. Соединения общей формулы (II)

где А' означает:

a) гидроксил,

b) метоксигруппу,

c) этоксигруппу,

d) трет-бутоксигруппу,

e) NMe₂,

f) NEt₂,

g) NH₂,

h) N(H)-U;

G' означает:

a) гидроксил,

b) OZ',

c) метоксигруппу,

d) этоксигруппу,

e) трет-бутоксигруппу,

f) изопропоксигруппу или

g) O-C₂H₄-OMe;

R¹ и R² означают:

a) атом водорода,

b) ¹⁸F,

c) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-(C₁-C₅)-алкоксил,

d) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-(C₁-C₅)-алкил,

при условии, что точно один из заместителей R¹ или R² обязательно включает изотоп ¹⁸F, а другой заместитель в каждом случае не включает изотоп ¹⁸F;

Q означает:

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,

b) N(Н)-аллилоксикарбонил,

c) N(Н)-бензилоксикарбонил,

d) N(Н)-этоксикарбонил,

e) N(Н)-метоксикарбонил,

f) N(Н)-пропоксикарбонил,

g) N(H)-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил,

h) N(Н)-1,1-диметилпропинил,

i) N(H)-1-метил-1-фенилэтоксикарбонил,

j) N(Н)-1-метил-1-(4-бифенилил)этоксикарбонил,

k) N(Н)-циклобутилкарбонил,

l) N(H)-1-метилциклобутилкарбонил,

m) N(Н)-винилкарбонил,

n) N(Н)-аллилкарбонил,

o) N(Н)-адамантилкарбонил,

р) N(Н)-дифенилметилкарбонил,

q) N(Н)-циннамилкарбонил,

r) N(Н)-формил,

s) N(Н)-бензоил,

t) N(Н)-тритил,

u) N(H)-п-метоксифенилдифенилметил,

v) N(Н)-ди(п-метоксифенил)фенилметил,

или

х) N-(трет-бутоксикарбонил)₂;

U означает:

a) трет-бутоксикарбонил,

b) аллилоксикарбонил,

c) бензилоксикарбонил,

d) этоксикарбонил,

e) метоксикарбонил или

f) пропоксикарбонил;

X' и X", независимо друг от друга, означают:

a) разветвленный или неразветвленный (C₁-C₅)алкил или

b) замещенный или незамещенный арил; и

Z' означает Ni²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺ и K⁺;

и его диастереомеры и энантиомеры.

10. Соединения по п.9, отличающиеся тем, что А' означает ОН, метоксигруппу, этоксигруппу, трет-бутокигруппу, -NH-трет-бутоксикарбонил или NH₂.

11. Соединения по п.9 или 10, отличающиеся тем, что А' означает этоксигруппу.

12. Соединения по пп.9-11, отличающиеся тем, что А' означает NH₂.

13. Соединения по пп.9-12, отличающиеся тем, что R¹ и R² выбирают из группы, состоящей из атома водорода, ¹⁸F, ¹⁸F-метоксигруппы, ¹⁸F-этоксигруппы, ¹⁸F-пропоксигруппы, ¹⁸F-метила, ¹⁸F-этила и ¹⁸F-пропила, с тем соответствием, что один из заместителей R¹ или R² обязательно включает ¹⁸F-изотоп и, соответственно, другим заместителем является водород.

14. Соединение по пп.9-13, отличающееся тем, что R¹ означает ¹⁸F и R² означает водород.

15. Соединение по пп.9-13, отличающееся тем, что R² означает ¹⁸F и R¹ означает водород.

16. Соединение по пп.9-15, отличающееся тем, что G' выбирают из группы, состоящей из ОН, этоксигруппы, метоксигруппы и OZ'.

17. Соединение по пп.9-16, отличающееся тем, что G' означает этоксигруппу.

18. Соединение по пп.9-17, отличающееся тем, что Z' означает Ni²⁺.

19. Соединение по пп.9-18, отличающееся тем, что Q выбирают из группы, состоящей из N(Н)-трет-бутоксикарбонила, N(Н)-бензилоксикарбонила и

где X и X', независимо друг от друга, означают:

a) разветвленный или неразветвленный (C₁-C₅)-алкил или

b) замещенный или незамещенный арил.

20. Соединение по пп.9-19, отличающееся тем, что Q означает N(H)-трет-бутоксикарбонил.

21. Соединение по пп.9-20, отличающееся тем, что Q означает

22. Соединение по п.9, выбираемое из группы соединений формулы

23. Способ получения соединений общей формулы (I) по пп.1-8 путем осуществления кислотного отщепления защитной группы на соединении формулы (II) по пп.9-22, причем кислота является органической кислотой или неорганической кислотой.

24. Способ получения соединений общей формулы (II) по пп.9-22 путем реакции соединения формулы (III) по п.28 и [F-18]-фторида.

25. Применение соединения по пп.1-22 в качестве лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний.

26. Применение соединения по пп.1-22 для диагностики опухолевых заболеваний.

27. Применение соединений по пп.1-22 для получения фармацевтического препарата для диагностики опухолевых заболеваний.

28. Соединения формулы (III)

где А" означает:

a) гидроксил,

b) метоксигруппу,

c) этоксигруппу,

d) трет-бутоксигруппу,

e) NMe₂,

f) NEt₂,

g) NH₂ или

h) N(H)-U';

G" означает:

a) гидроксил,

b) OZ",

c) метоксигруппу,

d) этоксигруппу,

e) трет-бутоксигруппу,

f) изопропоксигруппу или

g) O-C₂H₄-OMe;

R³ и R⁴ означают:

a) атом водорода,

b) OH,

c) разветвленный или неразветвленный Е-(C₁-C₅)-алкоксил или

d) разветвленный или неразветвленный Е-(C₁-C₅)-алкил,

при условии, что один из заместителей R³ или R⁴ обязательно включает группу Е, а другой заместитель в каждом случае не включает группу Е;

Е означает:

a) хлор,

b) бром,

c) мезилоксигруппу,

d) трифтормезилоксигруппу,

e) нонафторбутилоксигруппу или

f) тозилоксигруппу;

Q' означает:

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,

b) N(Н)-аллилоксикарбонил,

c) N(Н)-бензилоксикарбонил,

d) N(Н)-этоксикарбонил,

e) N(Н)-метоксикарбонил,

f) N(Н)-пропоксикарбонил,

g) N(Н)-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил,

h) N(Н)-1,1-диметилпропинил,

i) N(H)-1-метил-1-фенилэтоксикарбонил,

j) N(Н)-1-метил-1-(4-бифенилил)этоксикарбонил,

k) N(Н)-циклобутилкарбонил,

l) N(H)-1-метилциклобутилкарбонил,

m) N(Н)-винилкарбонил,

n) N(Н)-аллилкарбонил,

о) N(Н)-адамантилкарбонил,

р) N(Н)-дифенилметилкарбонил,

q) N(Н)-циннамилкарбонил,

r) N(Н)-формил,

s) N(Н)-бензоил,

t) N(Н)-тритил,

u) N(H)-п-метоксифенилдифенилметил,

v) N(H)-ди(п-метоксифенил)фенилметил,

или

x) N-(трет-бутоксикарбонил)₂;

U' означает:

a) трет-бутоксикарбонил,

b) аллилоксикарбонил,

c) бензилоксикарбонил или

d) этоксикарбонил;

X' и X", независимо друг от друга, означают:

a) разветвленный или неразветвленный (C₁-C₅)-алкил и

b) замещенный или незамещенный арил; и

Z" означает Ni²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺ и K⁺;

и его диастереомеры и энантиомеры.

29. Применение соединений формулы (IV) для получения соединений формулы (I) или (II):

где

А"' означает:

a) гидроксил,

b) метоксигруппу,

c) этоксигруппу,

d) трет-бутоксигруппу,

e) NMe₂,

f) NEt₂,

g) NH₂ или

h) N(H)-U'';

G"' означает:

a) гидроксил,

b) OZ',

c) метоксигруппу,

d) этоксигруппу,

e) трет-бутоксигруппу,

f) изопропоксигруппу или

g) О-С₂Н₄-ОМе;

R⁵ и R⁶ означают:

a) атом водорода или

b) Е',

при условии, что один из заместителей R⁵ или R⁶ обязательно представляет собой Е', а другой заместитель представляет собой атом водорода;

Е' означает:

a) хлор,

b) бром,

c) мезилоксигруппу,

d) трифтормезилоксигруппу,

е) нонафторбутилоксигруппу или

f) тозилоксигруппу;

Q" означает:

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,

b) N(Н)-аллилоксикарбонил,

c) N(Н)-бензилоксикарбонил,

d) N(Н)-этоксикарбонил,

e) N(Н)-метоксикарбонил,

f) N(Н)-пропоксикарбонил,

g) N(H)-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил,

h) N(Н)-1,1-диметилпропинил,

i) N(H)-1-метил-1-фенилэтоксикарбонил,

j) N(Н)-1-метил-1-(4-бифенилил)этоксикарбонил,

k) N(Н)-циклобутилкарбонил,

l) N(H)-1-метилциклобутилкарбонил,

m) N(Н)-винилкарбонил,

n) N(Н)-аллилкарбонил,

о) N(Н)-адамантилкарбонил,

р) N(Н)-дифенилметилкарбонил,

q) N(Н)-циннамилкарбонил,

r) N(Н)-формил,

s) N(Н)-бензоил,

t) N(H)-тритил,

u) N(H)-п-метоксифенилдифенилметил,

v) N(Н)-ди(п-метоксифенил)фенилметил,

или

х) N-(трет-бутоксикарбонил)₂;

L"' означает:

a) метил,

b) этил,

c) пропил или

d) изопропил;

U" означает:

a) трет-бутоксикарбонил,

b) аллилоксикарбонил,

c) бензилоксикарбонил,

d) этоксикарбонил,

e) метоксикарбонил или

f) пропоксикарбонил;

X' и X", независимо друг от друга, означают:

a) разветвленный или неразветвленный (C₁-C₅)-алкил и

b) замещенный или незамещенный арил,

Z' означает Ni²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺ и K⁺;

и его диастереомеры и энантиомеры.