(11)	017648 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	201000314
(22)	2008.09.12
(51)	C07D 401/04 (2006.01) C07D 493/10 (2006.01) A61K 31/4545 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
(31)	07116390.1
(32)	2007.09.14
(33)	EP
(43)	2011.02.28
(86)	PCT/EP2008/007551
(87)	WO 2009/033704 2009.03.19
(71)	(73) ОРТО-МАКНЕЙЛ-ЯНССЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US); АДДЕКС ФАРМА С.А. (CH)
(72)	Сид-Нуньес Хосе Мария, Трабанко-Суарес Андрес Авелино (ES), Макдональд Грегор Джеймс (BE), Дювей Гийом Альбер Жак, Лютьенс Роберт Иоганнес, Финн Терри Патрик (CH)
(74)	Поликарпов А.В., Борисова Е.Н. (RU)
(54)	1',3'-ДВУЗАМЕЩЕННЫЕ-4-ФЕНИЛ-3,4,5,6-ТЕТРАГИДРО-2Н,1'Н-[1,4']БИПИРИДИНИЛ-2'-ОНЫ

(57) 1. Соединение формулы (I)

или его стереохимически изомерная форма, где

R¹ представляет собой C_1-6алкил; или C_1-3алкил, замещенный С_3-7циклоалкилом, фенил или фенил, замещенный галогеном, трифторметилом или трифторметокси;

R² представляет собой галоген, трифторметил, C_1-3алкил или циклопропил;

R³ представляет собой водород, фтор, гидроксил, гидроксиС_1-3алкил, гидроксиС_1-3алкилокси, фторС_1-3алкил, фторС_1-3алкилокси или циано; и

Ar представляет собой незамещенный фенил; или фенил, замещенный n радикалами R⁴, где n равно 1, 2 или 3;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-3алкила, гидроксиС_1-3алкила, полигалогеноС_1-3ал­кила, циано, гидроксила, амино, карбоксила, C_1-3алкилоксиС_1-3алкила, C_1-3алкилокси, полигалогеноС_1-3ал­килокси, C_1-3алкилкарбонила, моно- и ди(C_1-3алкил)амино и морфолинила; или два соседних радикала R⁴, взятые вместе, образуют бивалентный радикал формулы

-N=CH-NH- (a),

-CH=CH-NH- (б) или

-O-CH₂-CH₂-NH- (в); или

R³ и радикал R⁴ в орто-положении, взятые вместе, образуют бивалентный радикал формулы

-СН₂-О- (г) или

-О-СН₂- (д); или

его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение по п.1, где

R¹ представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;

R³ представляет собой водород, фтор или циано;

Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный галогеном, трифторметилом, морфолинилом или гидроксиС_1-3алкилом;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

3. Соединение по п.1, где

R¹ представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;

R² представляет собой хлор;

R³ представляет собой водород или фтор и

Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный гидроксиС_1-3алкилом;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

4. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой 3'-хлор-1'-циклопропилметил-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2H,1'Н-[1,4']бипиридинил-2'-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

5. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой 1'-бутил-3'-хлор-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2H,1'H-[1,4']бипиридинил-2'-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

6. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

8. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства.

9. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается посредством нейромодуляторного эффекта положительных аллостерических модуляторов mGluR2 (метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2).

10. Применение фармацевтической композиции по п.7 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается посредством нейромодуляторного эффекта положительных аллостерических модуляторов mGluR2 (метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2).

11. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, личностные расстройства, расстройства, вызванные веществами, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия.

12. Применение фармацевтической композиции по п.7 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, личностные расстройства, расстройства, вызванные веществами, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия.

13. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы: агорафобия, генерализованное тревожное расстройство (GAD), обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), социальная фобия и другие фобии.

14. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы: шизофрения, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство и психотическое расстройство, вызванное веществом.

15. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой личностное расстройство, выбранное из группы: обсессивно-компульсивное личностное расстройство и шизоидное, шизотипическое расстройство.

16. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, вызванное веществом, выбранное из группы: злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, алкогольная абстиненция, делирий при алкогольной абстиненции, психотическое расстройство, вызванное алкоголем, амфетаминовая зависимость, амфетаминовая абстиненция, кокаиновая зависимость, кокаиновая абстиненция, никотиновая зависимость, никотиновая абстиненция, опиоидная зависимость и опиоидная абстиненция.

17. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы: нервная анорексия и нейрогенная булимия.

18. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы: биполярные расстройства (I и II), циклотимическое расстройство, депрессия, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство и расстройство настроения, вызванное веществом.

19. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.

20. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или конвульсивное расстройство, выбранное из группы: генерализованная неконвульсивная эпилепсия, генерализованная конвульсивная эпилепсия, малый эпилептический припадок, большой эпилептический припадок, парциальная эпилепсия с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческие судороги, непрерывная парциальная эпилепсия и другие формы эпилепсии.

21. Применение по п.11, где детское расстройство представляет собой синдром дефицита внимания/гиперактивности.

22. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы: делирий, персистирующий делирий, вызванный веществом, деменция, деменция вследствие ВИЧ-заболевания, деменция вследствие болезни Гентингтона, деменция вследствие болезни Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа, персистирующая деменция, вызванная веществом, и легкое когнитивное нарушение.

23. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы выбрано из группы: тревога, шизофрения, мигрень, депрессия и эпилепсия.

24. Применение по п.11, где расстройство центральной нервной системы представляет собой обсессивно-компульсивное расстройство.

25. Применение соединения по любому из пп.1-6 в комбинации с ортостерическим агонистом mGluR2 для изготовления лекарственного вещества для лечения или предупреждения состояния, указанного в любом из пп.9-24.

26. Применение соединения по любому из пп.1-6 в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, личностные расстройства, расстройства, вызванные веществами, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия.

27. Способ лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, личностные расстройства, расстройства, вызванные веществами, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-6.