|
| |
(11) | 015700 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 200970086 |
(22) | 2007.07.05 |
(51) | C07D 471/04 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01)
C07D 519/00 (2006.01)
A61P 25/16 (2006.01)
A61P 25/28 (2006.01)
A61P 25/30 (2006.01)
A61K 31/445 (2006.01)
A61K 31/40 (2006.01) |
(31) | 60/818,507; 06116690.6 |
(32) | 2006.07.06 |
(33) | US; EP |
(43) | 2009.06.30 |
(86) | PCT/EP2007/056792 |
(87) | WO 2008/003736 2008.01.10 |
(71) | (73) СОЛВЕЙ ФАРМАСЬЮТИКАЛС Б.В. (NL) |
(72) | Стойт Аксел, Колен Хейн К.А.С., Ван Дер Нэт Мартина А.В., Крусе Корнелис Г. (NL) |
(74) | Медведев В.Н. (RU) |
(54) | АЗАИНДОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ С СОЧЕТАНИЕМ ЧАСТИЧНОГО АГОНИЗМА К НИКОТИНОВОМУ АЦЕТИЛХОЛИНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ И ИНГИБИРОВАНИЯ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА ДОФАМИНА |
(57) 1. Соединения формулы (I)
или таутомер, стереоизомер, N-оксид или фармакологически приемлемая соль, гидрат или сольват любого из вышеуказанного,
где X, Y и Z независимо представляют собой N или С с учетом того, что кольцо содержит по меньшей мере один N-атом и не более 2;
m и n независимо равны или 0, или 1 при условии, что когда Y и Z представляют собой углерод и X представляет собой азот, m равен 0;
R2 и R3независимо представляют собой водород, галоген, (C1-3)алкил, (C1-3)алкинил, NH(C1-3)алкил, CF3, гидроксил, (C1-3)алкилокси или пиперидинильную, пирролидинильную, тетрагидропиридинильную, морфолинильную, азепанильную, 1-азабицикло[2.2.2]октанильную или 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-енильную группу, причем любая группа является или незамещенной, или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (C1-3)алкила, фенила или бензила;
R4, R5и R6 независимо представляют собой водород, галоген, (C1-3)алкил, (С2-3)алкинил, CF3, NH(C1-3)алкил, гидроксил или (C1-3)алкилокси с учетом того, что R4присутствует только тогда, когда Y представляет собой С, и R5присутствует только тогда, когда Z представляет собой С,
при условии, что когда X и Z представляют собой N, Y представляет собой С, R4 представляет собой Cl, R5и R6 представляют собой Н, m и n равны 0, R2представляет собой Н, R3не является иодом или 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илом;
при условии, что когда X представляет собой N, Y и Z представляют собой С, R4 представляет собой Cl, R5представляет собой Br, R6 представляет собой Н, m и n равны 0, R3 представляет собой Н, R2не является иодом или Н;
при условии, что когда X и Z представляют собой С, Y представляет собой N, R5 представляет собой гидрокси, R2, R4и R6 представляют собой Н, m и n равны 0, R3не является 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илом;
при условии, что когда X представляет собой N, Y и Z представляют собой С, m и n равны 0, R2, R3, R4 и R5 представляют собой Н, R6не является хлором или фтором;
при условии, что когда X представляет собой N, Y и Z представляют собой С, m и n равны 0, R2, R3, R4 и R6 представляют собой Н, R5не является бромом, хлором или фтором;
при условии, что когда X представляет собой N, Y и Z представляют собой С, m равен 1, n равен 0, R2, R4, R5 и R6представляют собой Н, R3не является этилом или морфолин-4-илом;
при условии, что когда X представляет собой N, Y и Z представляют собой С, m и n равны 0, R2, R4, R5 и R6 представляют собой Н, R3не является бромом;
при условии, что когда X представляет собой N, Y и Z представляют собой С, m и n равны 0, R2, R3, R5 и R6 представляют собой Н, R4не является хлором;
при условии, что когда X представляет собой N, Y и Z представляют собой С, m равен 0, n равен 1, R3, R4, R5 и R6представляют собой Н, R2не является водородом или пиперидин-1-илом;
при условии, что когда X представляет собой N, Y и Z представляют собой С, m равен 0, n равен 1, R4, R5и R6 представляют собой Н, R3представляет собой бром, R2не является пиперидин-1-илом, 2-метилпиперидинил-1-илом, 2-этилпиперидинил-1-илом или морфолин-4-илом.
2. Соединения по п.1 формулы (I), где R2 и R3независимо представляют собой водород или пиперидинильную, пирролидинильную, тетрагидропиридинильную, морфолинильную, азепанильную, 1-азабицикло[2.2.2]октанильную или 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-енильную группу, причем любая группа является или незамещенной, или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (C1-3)алкила, фенила или бензила, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, (C1-3)алкил или алкил(C1-3)окси с учетом того, что R4 присутствует только тогда, когда Y представляет собой С, и что R5 присутствует только тогда, когда Z представляет собой С, и X, Y, Z, m и n имеют значения, как указано в п.1.
3. Соединение по п.1, которое представляет собой
2-пирролидин-3-ил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин,
2-пирролидин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(S)-2-пирролидин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(R)-2-пирролидин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-пиперидин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-пиперидин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин 7-оксид,
(S)-2-пиперидин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(R)-2-пиперидин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
3-пиперидин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
3-пиперидин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин 7-оксид,
4-хлор-2-пиперидин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
6-хлор-2-пиперидин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(S)-6-хлор-2-пиперидин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(R)-6-хлор-2-пиперидин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
6-хлор-3-пиперидин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-(1-метилпиперидин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)пиперидин-3-ол,
3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ол,
3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан,
3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиперидин-3-ол,
3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]октан,
3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ен,
2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(R)-2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(R)-6-пирролидин-2-илметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин,
(R)-6-фтор-2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(R)-6-хлор-2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(R)-6-бром-2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(R)-6-метокси-2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(R)-5-бром-2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(R)-5-метил-2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(R)-5-метокси-2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин,
(R)-2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин,
(R)-3-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин,
(S)-2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин,
(S)-2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(S)-6-фтор-2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(S)-6-хлор-2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(S)-6-бром-2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(S)-5-бром-2-пирролидин-2-илметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(S)-2-(1-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
(R)-2-(1-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-пирролидин-3-илметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-(1-метилпирролидин-3-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,
2-(1-бензилпирролидин-3-илметил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин.
4. (R)-Энантиомеры соединений по п.1, где R2 или R3 независимо представляют собой пиперидинильную, пирролидинильную, тетрагидропиридинильную, морфолинильную, азепанильную, 1-азабицикло[2.2.2]октанильную или 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-енильную группу, причем любая группа является или незамещенной, или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (C1-3)алкила, фенила или бензила, и кольцо которого содержит асимметричный атом углерода или непосредственно связанный с азаиндольным ядром (когда m и n равны 0), или связанный через метиленовый мостик (когда m или n равны 1), и где все другие символы имеют значения, как указано в п.1.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая в дополнение к фармацевтически приемлемому носителю и/или по меньшей мере одному фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу фармакологически активное количество по меньшей мере одного соединения по одному из пп.1-4 или его соли в качестве активного ингредиента.
6. Способ получения фармацевтических композиций по п.5, заключающийся в том, что соединение по одному из пп.1-4 приводят в форму, подходящую для введения.
7. Применение соединения по любому из пп.1-4 или его соли в качестве лекарственного средства.
8. Соединение формулы (I*)
где Q представляет собой защитную группу
X, Y и Z независимо представляют собой N или С с учетом того, что кольцо содержит по меньшей мере один N-атом и не более 2;
m и n независимо равны или 0, или 1, при условии, что когда Y и Z представляют собой углерод и X представляет собой азот, m равен 0,
R2 и R3независимо представляют собой пиперидинильную, пирролидинильную, тетрагидропиридинильную, морфолинильную, азепанильную, 1-азабицикло[2.2.2]октанильную или 1-азабицикло[2.2.2]окт-2-енильную группу, причем любая группа является или незамещенной, или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (C1-3)алкила, фенила или бензила, в котором кольцо, когда оно содержит один атом азота, указанный атом азота замещен атомом водорода, бензильной группой, трет-ВОС-группой или SO2-OH группой;
R4, R5и R6 независимо представляют собой водород, галоген, (C1-3)алкил, (C1-3)алкинил, CF3, NH(C1-3)алкил, гидроксил или алкилоксигруппу с учетом того, что R4 присутствует только тогда, когда Y представляет собой С, и R5 присутствует только тогда, когда Z представляет собой С,
в качестве промежуточного соединения для получения некоторых соединений формулы (I).
9. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний ЦНС, таких как нейроэндокринные, неврологические и невропсихиатрические заболевания, шизофрения, затруднения с памятью и при обучении, расстройство гиперактивности с дефицитом внимания, тревожные расстройства, депрессивные заболевания, нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, аддикция, боль при расстройстве пищевого поведения, воспалительные процессы, судорожные синдромы, офтальмологические заболевания, глаукома, дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, сердечно-сосудистые и желудочно-кишечные заболевания и рак.
10. Применение по п.9, где указанная аддикция выбрана из группы, состоящей из никотиновой зависимости, кокаиновой зависимости и амфетаминовой зависимости.
|
