|
| |
(11) | 015682 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 200801447 |
(22) | 2006.12.18 |
(51) | A61K 31/505 (2006.01)
A61P 9/10 (2006.01)
A61P 3/06 (2006.01) |
(31) | P200500344 |
(32) | 2005.12.20 |
(33) | SI |
(43) | 2008.12.30 |
(86) | PCT/EP2006/012180 |
(87) | WO 2007/071357 2007.06.28 |
(71) | (73) ЛЕК ФАРМАСЬЮТИКЛЗ Д.Д. (SI) |
(72) | Яклиц Миха Томаз, Наверсник Клемен (SI) |
(74) | Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU) |
(54) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ |
(57) 1. Фармацевтическая композиция, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, характеризующаяся тем, что она содержит менее 0,05%, по результатам измерений ВЭЖХ, 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-3-гидрокси-5-оксо-гепт-6-еновой кислоты после проведения анализа стабильности при 40°С и 75% относительной влажности на протяжении 6 месяцев при хранении в первичной упаковке, и где фармацевтическая композиция не содержит никаких агентов, повышающих основность.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, характеризующаяся тем, что она содержит менее 0,5%, по результатам измерений ВЭЖХ, N-{4-(4-фторфенил)-5-[2-(4-гидрокси-6-оксо-тетрагидропиран-2-ил)винил]-6-изопропилпиримидин-2-ил}-N-метилметансульфонамида, и менее 0,05%, по результатам измерений ВЭЖХ, 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-3-гидрокси-5-оксо-гепт-6-еновой кислоты, после проведения анализа стабильности при 40°С и 75% относительной влажности на протяжении 6 месяцев при хранении в первичной упаковке соответственно, и где фармацевтическая композиция не содержит никаких агентов, повышающих основность.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал, где фармацевтическая композиция не содержит никаких агентов, повышающих основность.
5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, кукурузный крахмал в массовом соотношении 10:3-4:1-2.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая не более 5% по меньшей мере одного лубриканта.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, лактозу, тальк, коллоидный диоксид кремния, глицерил беганат и натрий стеарилфумарат в массовом соотношении 10:20-30:10-17:50-60:1-3:0-0,6:0-2:0-1.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая гемикальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, лактозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, дополнительно содержащая по меньшей мере один глидант, выбранный из талька или коллоидного диоксида кремния.
10. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9, дополнительно содержащая по меньшей мере один лубрикант, выбранный из натрий стеарилфумарата или глицерил беганата.
11. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где рН водного раствора или дисперсии указанной композиции будет составлять от 6 до 8, в соответствии с измерениями, проведенными при диспергировании таблетки, содержащей 40 мг агента, в 40 мл воды при помощи рН-метра со стеклянным электродом.
12. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что способ включает следующие стадии:
a) смешивание и скрининг (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и эксципиентов, включающих силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал с получением гомогенной смеси;
b) (необязательно) гранулирование порошковой смеси;
c) смешивание порошковой смеси или гранул с лубрикантом;
d) прессование порошковой смеси или гранул в таблетки;
e) (необязательно) покрытие таблеток, полученных на предшествующих стадиях.
13. Способ по п.12, где массовое соотношение (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопронил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли:силикатированной микрокристаллической целлюлозы : кукурузного крахмала составляет 10:от 10 до 40:от 2 до 20.
14. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей гемикальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, отличающийся тем, что способ включает следующие стадии:
a) сухое смешивание гемикальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты и смеси эксципиентов, где указанная смесь включает лактозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал;
b) (необязательно) смешивание дополнительных эксципиентов с данной смесью;
c) смешивание лубриканта с данной смесью, выбранного из натрий стеарилфумарата или глицерил беганата;
d) прессование полученной порошковой смеси в таблетки;
e) (необязательно) покрытие таблеток, полученных на предшествующих стадиях.
15. Способ по п.14, где количества по массе по отношению к массам конечных композиций составляют:
гемикальциевая соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты: 5-20%;
лактоза: 40-60%;
силикатированная микрокристаллическая целлюлоза: 20-30% и
кукурузный крахмал: 1-25%.
16. Применение силикатированной микрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала для стабилизации фармацевтической композиции, содержащей гемикальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты.
17. Применение по п.16, где общее количество указанной силикатированной микрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала составляет 10-70% по отношению к массе фармацевтической композиции.
18. Применение по п.16 или 17, где значение рН водного раствора или дисперсии указанной композиции будет составлять от 6 до 8, в соответствии с измерениями, проведенными при диспергировании таблетки, содержащей 40 мг агента, в 40 мл воды при помощи рН-метра со стеклянным электродом.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11 для применения для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидпротеинемии и атеросклероза.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-11, содержащая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, отличающаяся тем, что она содержит менее 0,5%, по результатам измерений ВЭЖХ, N-{4-(4-фторфенил)-5-[2-(4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)винил]-6-изопропилпиримидин-2-ил}-N-метилметансульфонамида и менее 0,05%, по результатам измерений ВЭЖХ, 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-3-гидрокси-5-оксогепт-6-еновой кислоты после проведения анализа стабильности при 40°С и 75% относительной влажности на протяжении 6 месяцев при хранении в первичной упаковке.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, где процент по результатам измерений ВЭЖХ относится к массовому проценту относительно (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
|
