(11)	015576 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200801676
(22)	2006.12.18
(51)	A61K 31/166 (2006.01) A61K 31/422 (2006.01) A61K 31/4439 (2006.01)
(31)	06/00344
(32)	2006.01.13
(33)	FR
(43)	2008.12.30
(86)	PCT/EP2006/012185
(87)	WO 2007/079917 2007.07.19
(71)	(73) ПОКСЕЛЬ САС (FR)
(72)	Муэне Жерар, Краво Даньель, Месанжо Дидье (FR)
(74)	Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)
(54)	КОМБИНАЦИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗИНА И СЕНСИБИЛИЗАТОРОВ ИНСУЛИНА

(57) 1. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного начала:

i) сенсибилизатор инсулина, который представляет собой бигуанид или PPARg агонист;

ii) соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями

в которой R₁, R₂, R₃ и R₄являются независимо выбранными из одной из следующих групп:

-Н,

-(C₁-C₂₀)алкила, необязательно замещенного (C₁-C₅)алкилом,

-(С₂-C₂₀)алкенила,

-(С₆-C₁₄)арил(C₁-C₂₀)алкила;

R₁ и R₂, с одной стороны, и R₃ и R₄, с другой стороны, могут образовывать с атомом азота n-членное кольцо (n равно 3-8);

R₅ и R₆являются независимо выбранными из следующих групп:

-Н,

-(C₁-C₂₀)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (C₁-C₅)алкилом, (С₆-C₁₄)арилокси, трифторметилом,

-(С₃-С₈)циклоалкила,

-(С₆-C₁₄)арила, необязательно замещенного гидроксилом, (C₁-C₅)алкокси,

-(С₆-C₁₄)гетероарила, несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S,

(С₆-C₁₄)арил(C₁-C₅)алкила;

R₅ и R₆могут образовывать с атомом углерода, к которому они присоединены, m-членное кольцо (m равно 3-8), необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и которые могут являться замещенными гидроксилом, (C₁-C₅)алкилом или (С₆-C₁₄)арил(C₁-C₅)алкокси, или могут образовывать с атомом углерода C₁₀-С₃₀ полициклический остаток, необязательно замещенный гидроксилом, (C₁-C₅)алкилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,

а также их рацемические формы, таутомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, эпимеры или их смеси и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая соединение формулы (I), в которой R₅представляет собой водород.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, включающая соединение формулы (I), в которой R₅и R₆ являются независимо выбранными из Н и групп (C₁-C₂₀)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (C₁-C₅)алкилом или трифторметилом.

4. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой R₁, R₂, R₃и R₄ являются независимо выбранными из Н и групп (C₁-C₂₀)алкила, необязательно замещенного (C₁-C₅)алкилом.

5. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой R₅и R₆ являются независимо выбранными из Н и групп (C₁-C₂₀)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (C₁-C₅)алкилом или трифторметилом.

6. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, включающая соединение формулы (I), в которой R₁ и R₂представляют собой группу метила и R₃и R₄ представляют собой водород.

7. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что соединение представляет собой 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что соединение представляет собой (-)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что соединение представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой соединение формулы (I) находится в форме гидрохлорида.

11. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина является бигуанидом.

12. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина является PPARg агонистом, где PPARg агонист представляет собой глитазон (TZD).

13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой глитазон (TZD), выбранный из розиглитазона, пиоглитазона и троглитазона.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой PPARg агонист, выбранный из мураглитазара, тезаглитазара и резаглитазара.

15. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина находится в форме фармацевтически приемлемой соли.

16. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит от 0,5 до 50 мг сенсибилизатора инсулина.

17. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит от 200 до 2000 мг соединения формулы (I).

18. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что весовое соотношение сенсибилизатора инсулина и соединения формулы (I) составляет от 1/2 до 1/2000.

19. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой розиглитазон, а соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин, предпочтительно в форме гидрохлорида.

20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой пиоглитазон, а соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин, предпочтительно в форме гидрохлорида.

21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой троглитазон, а соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин, предпочтительно в форме гидрохлорида.

22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой мураглитазар, а соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин, предпочтительно в форме гидрохлорида.

23. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, которая является приемлемой для перорального введения и находится в форме порошка, таблетки с покрытием, гелевой капсулы, пакета, раствора, суспензии или эмульсии.

24. Применение сенсибилизатора инсулина в комбинации с соединением формулы (I), как оно определено в одном из пп.1-10, для получения медицинской комбинации для лечения и/или предотвращения диабета, причем сенсибилизатор инсулина представляет собой бигуанид или PPARg агонист.

25. Применение по п.24 для получения медицинской комбинации для лечения и/или предотвращения инсулинонезависимого диабета.

26. Применение сенсибилизатора инсулина в комбинации с соединением формулы (I), как определено в любом из пп.1-10, для получения медицинской комбинации для лечения по крайней мере одной из патологий, ассоциированных с синдромом инсулинорезистентности, выбранных из дислипидемии, ожирения, артериальной гипертензии, микрососудистых и макрососудистых осложнений, причем сенсибилизатор инсулина представляет собой бигуанид или PPARg агонист.

27. Применение по любому из пп.24-26, отличающееся тем, что сенсибилизатор инсулина является таким, как определено в любом из пп.11-14.

28. Применение по любому из пп.24-27, в котором комбинация является такой, как определено в одном из пп.18-22.

29. Применение по любому из пп.24-28, в котором введение соединения (I) и сенсибилизатора инсулина является одновременным, раздельным или последовательным.

30. Набор, включающий соединение формулы (I), как определено в одном из пп.1-10, и сенсибилизатор инсулина, как определено в одном из пп.11-14, для одновременного, раздельного или последовательного введения.