|
| |
(11) | 014646 (13) B1 |
    Разделы: A B C D E F G H  |
(21) | 200800484 |
(22) | 2006.07.28 |
(51) | C07D 487/04 (2006.01)
C07K 5/078 (2006.01)
A61K 38/05 (2006.01)
A61P 31/14 (2006.01)
C07K 5/06 (2006.01) |
(31) | 05107067.0; 05107413.6 |
(32) | 2005.07.29; 2005.08.11 |
(33) | EP |
(43) | 2008.06.30 |
(86) | PCT/EP2006/064813 |
(87) | WO 2007/014919 2007.02.08 |
(71) | (73) ТИБОТЕК ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЛТД. (IE) |
(72) | Рабуассон Пьер Жан-Мари Бернар, Де Кок Херман Аугустинус, Вендевилль Сандрин Мари Элен, Ху Лили, Ван Де Фрейкен Вим, Мак Гоуен Дэвид Крейг, Тахри Абделлах, Сюрлеро Доминик Луи Нестор Гилэйн, Симмен Кеннет Алан (BE) |
(74) | Медведев В.Н. (RU) |
(54) | МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С |
(57) 1. Соединение формулы
его N-оксид, аддитивная соль и стереохимически изомерная форма, где
пунктирной линией обозначена необязательная двойная связь между атомами С7 и С8;
R1 представляет собой частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 9-10-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система содержит один атом азота и где остальные члены кольца представляют собой атомы углерода; где указанная кольцевая система может быть необязательно замещена на любом атоме углерода или азота кольца одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из Het и C1-6алкила; и где заместители на любом атоме углерода гетероциклического кольца также могут быть выбраны из -OR8, галогена;
L представляет собой -О- или -O-CO-;
R2 представляет собой -OR6или -NR5aSOpR8;
R3 и R4представляют собой водород или C1-6алкил;
n равен 3, 4, 5 или 6;
р равен 2;
R5a представляет собой водород;
R8 представляет собой C1-6алкил или C3-7циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом;
арил в качестве группы или части группы представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-6алкила, гидрокси, С1-6алкокси;
Het в качестве группы или части группы представляет собой 5- или 6-членное полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота и серы, и где группа Het может быть необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, амино, моно- или диС1-6алкиламино.
2. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (I-a)
3. Соединение по любому из пп.1, 2, где R1 представляет собой хинолинил (в частности, хинолин-4-ил), изохинолинил (в частности, изохинолин-1-ил), каждый из которых независимо необязательно является моно-, ди- или тризамещенным С1-6алкилом, C1-6алкокси, галогеном, -NR5aR5b, арилом, Het; где арил или Het, каждый независимо, необязательно замещены галогеном, С1-6алкилом, C1-6алкокси, амино, моно- или диС1-6алкиламино.
4. Соединение по п.3, где R1 представляет собой радикал формулы
радикал формулы
радикал формулы
где в радикалах (d-4), (d-5), а также в (d-4-a): каждый из R1b, R1b', R1e, R1f независимо представляет собой любой из заместителей, выбранных из заместителей, приведенных в качестве возможных заместителей бициклических кольцевых систем R1, как указано в п.1.
5. Соединение по п.3, где R1 представляет собой радикал формулы
где R1f представляет собой водород, С1-6алкил, амино, моно- или диС1-6алкиламино.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где:
(a) R2представляет собой -OR6, где R6 представляет собой водород, метил, этил или трет-бутил; или
(b) R2представляет собой -NHS(=O)2R8, где R8представляет собой циклопропил или метилциклопропил.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где R3 и R4, оба, представляют собой водород.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где n равен 4 или 5.
9. Соединение по любому из пп.1-8, отличное от N-оксида или соли.
10. Комбинация для ингибирования репликации HCV, содержащая:
(a) соединение, как определено в любом из пп.1-9, или его фармацевтически приемлемую соль и
(b) ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая носитель, и в качестве активного ингредиента эффективное против вируса количество соединения по любому из пп.1-9 или комбинации по п.10.
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 или комбинации по п.10 для изготовления лекарственного средства для ингибирования репликации HCV.
13. Способ получения соединения по любому из пп.1-9, где указанный способ включает получение соединения формулы (I), где связь между С7 и С8представляет собой двойную связь, которое представляет собой соединение формулы (I-d), посредством образования двойной связи между С7 и C8, в частности, с помощью реакции метатезиса олефинов, с одновременной циклизацией с образованием макроцикла, как показано на представленной ниже схеме
и в случае необходимости получение его солевой формы взаимодействием свободной формы соединения формулы (I) с кислотой или основанием.
14. Способ получения соединения по любому из пп.1-9, где указанный способ включает получение соединения формулы (I), где R2 представляет собой -NR5aSOpR8, где указанная группа соответствует группе -NR2-aR2-b, где указанное соединение соответствует формуле (I-d-1), образованием амидной связи между промежуточным соединением (III) и H-NR2-aR2-b (IV-a), как показано на представленной ниже схеме, где G представляет собой группу
и в случае необходимости получение его солевой формы взаимодействием свободной формы соединения формулы (I) с кислотой или основанием.
|
