Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 6´2010

(11)

014556 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

200800555

(22)

2006.08.08

(51)

C07D 473/06 (2006.01)
C07D 473/04 (2006.01)
A61K 31/495 (2006.01)
A61P 3/00 (2006.01)
A61P 9/00 (2006.01)

(31)

0516464.5; 0607736.6; 0614569.2

(32)

2005.08.10; 2006.04.19; 2006.07.21

(33)

GB

(43)

2008.08.29

(86)

PCT/EP2006/007865

(87)

WO 2007/017261 2007.02.15

(71)

(73) СМИТКЛАЙН БИЧАМ КОРПОРЕЙШН (US)

(72)

Хэтли Ричард Джонатан Дэниэл, Мэйсон Эндрю МакМертри, Пинто Иван Лео (GB)

(74)

Медведев В.Н. (RU)

(54)

ПРОИЗВОДНЫЕ КСАНТИНА В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ АГОНИСТОВ HM74A

(57) 1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты,

где R1представляет собой -(алкилен)m-Х-(алкилен)n-Y;

где m и n равны числу атомов углерода в алкиленовой цепи;

X представляет собой группу, выбранную из гетероарила и гетероциклила;

Y представляет собой группу, выбранную из арила, гетероарила и О-арила; которая может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, галогена, NH2, -(СН2)q-(О)р-(СН2)q-N(R5)С(О)OR8, -(СН2)q-N(R5)С(О)R8, -(СН2)q-(О)р-(СН2)q-С(О)NR5R6, -(СН2)q-N(R5)С(О)NR5R6, -(CH2)q-C(O)N((CH2)mOH)R5, -(CH2)q-N(R5)-S(O)2R8, -CH2-S(O)2NR5R6, -C1-6 галогеналкила, -OCF3, -OCH(F)2, -OCH2F, -C(O)OR5, -OR5, -R8CN, CN, -SO2R9, -(CH2)n гетероарила, -(CH2)n гетероциклила, -(CH2)n циклоалкила, -(CH2)n циклоалкенила и -(CH2)n арила;

R2 представляет собой С3-6 алкил;

R3 представляет собой галоген;

R5 и R6независимо выбраны из водорода и C1-4 алкила;

R8 представляет собой С1-4 алкил;

R9 представляет собой группу, выбранную из C1-6 алкил C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, -(СН2)n циклоалкила,
-(СН2)n циклоалкенила, -(СН2)n гетероциклила, -(CH2)n арила, -(СН2)n гетероарила и CN;

m представляет собой целое число, выбранное из 3 и 4;

n представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;

р представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;

q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; и

где гетероарил относится к 5-6-членному моноциклическому ароматическому кольцу или конденсированному 8-10-членному бициклическому ароматическому кольцу, содержащему 1-4 гетероатома, независимо выбранных, каждый, из атома кислорода, азота и серы, причем в кольце могут быть один или несколько необязательных оксозаместителей атомов углерода;

гетероциклил относится к 4-7-членному моноциклическому кольцу или конденсированному 8-12-членному бициклическому кольцу, которое может быть насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных, каждый, из атома кислорода, азота или серы, причем в кольце могут быть один или несколько необязательных оксозаместителей атомов углерода;

арил относится к С6-12моноциклическому, бициклическому или трициклическому углеводородному кольцу, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим;

циклоалкил относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу из 3-8 атомов углерода;

циклоалкенил относится к ненасыщенному неароматическому моноциклическому углеводородному кольцу из 3-8 атомов углерода, содержащему одну или несколько углерод-углерод двойных связей.

2. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемые соли по п.1,

где R1представляет собой -(алкилен)m-Х-(алкилен)n-Y;

где m и n равны числу атомов углерода в алкиленовой цепи;

X представляет собой группу, выбранную из гетероарила и гетероциклила;

Y представляет собой группу, выбранную из арила, гетероарила и О-арила; которая может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из C1-6 алкила, C2-6 алкенила, С2-6 алкинила, галогена, -NH2, -(СН2)q-(О)р-(СН2)q-N(R5)С(О)OR8, -(СН2)q-N(R5)С(О)R8, -(СН2)q-(О)р-(СН2)q-C(О)NR5R6, -(СН2)q-N(R5)С(О)NR5R6, -(CH2)q-C(O)N((CH2)mOH)R5, -(CH2)q-N(R5)-S(O)2R8, -CH2-S(O)2NR5R6, -C1-6 галогеналкила, -OCF3, -OCH(F)2, -OCH2F, -C(O)OR5, -OR5, -R8CN, CN, -SO2R9, -(CH2)n гетероарила, -(CH2)n гетероциклила, -(CH2)n циклоалкила, -(CH2)n циклоалкенила и -(CH2)n арила;

R2 представляет собой С3-6 алкил;

R3 представляет собой галоген;

R5 и R6независимо выбраны из водорода и C1-4 алкила;

R8 представляет собой С1-4 алкил;

R9 представляет собой группу, выбранную из C1-6 алкил C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, -(СН2)n циклоалкила,
-(СН2)n циклоалкенила, -(СН2)n гетероциклила, -(СН2)n арила, -(СН2)n гетероарила и CN;

m представляет собой целое число, выбранное из 3 и 4;

n представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;

р представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;

q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2.

3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли по п.2, где X представляет собой группу, выбранную из гетероарила.

4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли по п.2 или 3, где X представляет собой группу, выбранную из гетероарила, содержащую гетероатом азота.

5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли по п.4, где X представляет собой оксадиазолил или тетразол.

6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.2-5, где Y представляет собой группу, выбранную из арила или гетероарила.

7. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.2-6, где Y необязательно замещен одним или несколькими галогеном и C1-6 галогеналкилом.

8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.2-7, где R3представляет собой хлор.

9. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.2-8, где Y представляет собой фенил, m равно 3, и n равно 1.

10. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли по п.2, где X представляет собой тетразолил, R2 представляет собой бутил и R3 представляет собой хлор.

11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли по п.2, где X представляет собой оксадиазолил, Y представляет собой пиридинил, R2 представляет собой бутил, R3 представляет собой хлор, m равно 4 и n равно 0.

12. Соединение формулы (I) по п.2, представляющее собой 3-бутил-8-хлор-1-(3-{5-[(4-фторфенил)метил]-2Н-тетразол-2-ил}пропил)-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион

13. Соединение формулы (I) по п.2, представляющее собой 3-бутил-8-хлор-1-(3-{5-[(4-фторфенил)метил]-2Н-тетразол-2-ил}пропил)-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей по любому одному из пп.2-13 при лечении человека или в ветеринарии.

15. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей по любому одному из пп.2-13 при лечении диабетической дислипидемии, смешанной дислипидемии или гиполипопротеинемии.

16. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей по любому одному из пп.2-13 при лечении сахарного диабета по типу II.

17. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей по любому одному из пп.2-13 в лечении диабетической дислипидемии, смешанной дислипидемии, сердечной недостаточности, гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистого заболевания, включая атеросклероз, артериосклероз и гипертриглицеридемию, сахарный диабет по типу II, диабет по типу I, резистентность к инсулину, гиперлипидемию, нервную анорексию, ожирение, заболевание коронарных артерий, тромбоз, стенокардию, хроническую почечную недостаточность, заболевание периферических сосудов или инсульт.

18. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей по любому одному из пп.2-13 в получении лекарственного средства для лечения диабетической дислипидемии, смешанной дислипидемии или гиполипопротеинемии.

19. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей по любому одному из пп.2-13 в получении лекарственного средства для лечения сахарного диабета по типу II.

20. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей по любому одному из пп.2-13 в получении лекарственного средства для лечения диабетической дислипидемии, смешанной дислипидемии, сердечной недостаточности, гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистого заболевания, включая атеросклероз, артериосклероз и гипертриглицеридемию, сахарный диабет по типу II, диабет по типу I, резистентность к инсулину, гиперлипидемию, нервную анорексию, ожирение, заболевание коронарных артерий, тромбоз, стенокардию, хроническую почечную недостаточность или инсульт.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.2-13 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнитель или носитель.

22. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.2-13 из соединения(ий) формулы (II)

где PG - защитная группа,

включающей

(i) алкилирование у N1 N7 защищенного ксантина;

(ii) алкилирование у N3 N7 защищенного ксантина;

(iii) галогенирование у С8; и

(iv) удаление защитной группы N7;

в любом порядке при условии, что удаление защитной группы выполняют после алкилирования.


наверх