(11)	013737 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200600206
(22)	2003.08.08
(51)	A61K 9/22 (2006.01) A61K 9/32 (2006.01) A61K 9/36 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
(43)	2006.06.30
(86)	PCT/US2003/024700
(87)	WO 2005/016318 2005.02.24
(71)	(73) БИОВЕЙЛ ЛАБОРЭТРИЗ ИНТЕРНЕШНЛ СРЛ (BB)
(72)	Обереггер Вернер (CA), Эрадири Окпо, Жу Фанг (US), Маес Пол (CA)
(74)	Жевлакова Т.В. (KZ)
(54)	ТАБЛЕТКИ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ГИДРОХЛОРИДА БУПРОПИОНА

(57) 1. Таблетка с модифицированным высвобождением, состоящая из:

(i) ядра, содержащего эффективное количество фармацевтически приемлемой соли бупропиона, связующего вещества и смазочного вещества,

(ii) первой оболочки с контролируемым высвобождением, нанесенной на указанное ядро, где указанная первая оболочка с контролируемым высвобождением содержит полимер, образующий не растворимую в воде водопроницаемую пленку, пластификатор и водорастворимый полимер, и

(iii) водонепроницаемого слоя, нанесенного на указанную первую оболочку с контролируемым высвобождением, где указанный водонепроницаемый слой содержит энтеросолюбильный полимер и усилитель проницаемости,

отличающаяся тем, что таблетка с модифицированным высвобождением является биоэквивалентом таблеток WellbutrinÒ или ZybanÒ/WellbutrinÒSR в течение 24 ч при назначении указанной таблетки с модифицированным высвобождением для однократного приема в день при лечении бупропионом пациента, нуждающегося в таком лечении, при этом более чем 10% фармацевтически приемлемой соли бупропиона высвобождается в течение одного часа в 0,1N HCl или менее чем 75% фармацевтически приемлемой соли бупропиона высвобождается в буферный раствор с рН 6,8 в течение 45 мин, причем в первой оболочке соотношение полимера, образующего не растворимую в воде водопроницаемую пленку, к водорастворимому полимеру составляет от примерно 3:4 до примерно 5:3, а в водонепроницаемом слое усилитель проницаемости присутствует в количестве примерно от 20 до примерно 40% от сухой массы водонепроницаемого слоя.

2. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что указанная таблетка имеет свойство растворяться таким образом, что по истечении приблизительно 2 ч высвобождается не более чем около 20% фармацевтически приемлемой соли бупропиона, по истечении приблизительно 4 ч высвобождается примерно от 15 до 45% фармацевтически приемлемой соли бупропиона, по истечении около 8 ч высвобождается примерно от 40 до 90% фармацевтически приемлемой соли бупропиона и по истечении приблизительно 16 ч высвобождается не менее чем 80% фармацевтически приемлемой соли бупропиона.

3. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.2, отличающаяся тем, что указанная таблетка имеет свойство растворяться таким образом, что по истечении приблизительно 2 ч высвобождается примерно от 2 до 18% фармацевтически приемлемой соли бупропиона, по истечении приблизительно 4 ч высвобождается примерно от 21 до 37% фармацевтически приемлемой соли бупропиона, по истечении приблизительно 8 ч высвобождается примерно от 60 до 85% фармацевтически приемлемой соли бупропиона, и по истечении приблизительно 16 ч высвобождается не менее чем 93% фармацевтически приемлемой соли бупропиона в 900 мл 0,1N HCl при 75 об./мин и температуре 37°С.

4. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.3, отличающаяся тем, что указанная таблетка имеет свойство растворяться таким образом, что по истечении приблизительно 2 ч высвобождается примерно от 4 до 8% фармацевтически приемлемой соли бупропиона, по истечении приблизительно 4 ч высвобождается примерно от 28 до 34% фармацевтически приемлемой соли бупропиона, по истечении приблизительно 8 ч высвобождается примерно от 68 до 74% фармацевтически приемлемой соли бупропиона, и по истечении приблизительно 16 ч высвобождаются не менее чем 96% фармацевтически приемлемой соли бупропиона в 900 мл 0,1N HCl при 75 об./мин и температуре 37°С.

5. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.4, отличающаяся тем, что указанная таблетка имеет свойство растворяться таким образом, что по истечении приблизительно 2 ч высвобождается примерно 5% фармацевтически приемлемой соли бупропиона, по истечении приблизительно 4 ч высвобождается примерно от 32% фармацевтически приемлемой соли бупропиона, по истечении приблизительно 8 ч высвобождается примерно 74% фармацевтически приемлемой соли бупропиона и по истечении приблизительно 16 ч высвобождается не менее чем 99% фармацевтически приемлемой соли бупропиона в 900 мл 0,1N HCl при 75 об./мин и температуре 37°С.

6. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-5, отличающаяся тем, что указанной фармацевтически приемлемой солью бупропиона является гидрохлорид бупропиона.

7. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-6, отличающаяся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль бупропиона содержится в количестве не менее чем около 94 мас.% ядра.

8. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-7, отличающаяся тем, что указанное связующее вещество содержится в количестве примерно от 1 до 6 мас.% от сухой массы ядра.

9. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.8, отличающаяся тем, что указанное связующее вещество содержится в количестве примерно 3 мас.% от сухой массы ядра.

10. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-9, отличающаяся тем, что указанное связующее вещество выбирается из группы, состоящей из модифицированного крахмала, желатина, поливинилпирролидона, производных целлюлозы, поливинилового спирта и любой их комбинации.

11. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.10, отличающаяся тем, что указанным связующим веществом является поливиниловый спирт.

12. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-11, отличающаяся тем, что указанное смазывающее вещество содержится в количестве примерно от 1 до 6 мас.% от сухой массы ядра.

13. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.12, отличающаяся тем, что указанное смазывающее вещество содержится в количестве примерно 3 мас.% от сухой массы ядра.

14. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-13, отличающаяся тем, что указанное смазывающее вещество выбирается из группы, состоящей из глицерилбехената, стеариновой кислоты, гидрированных растительных масел и любой их комбинации.

15. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.14, отличающаяся тем, что указанным смазывающим веществом является глицерилбехенат.

16. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-15, отличающаяся тем, что указанный полимер, образующий не растворимую в воде водопроницаемую пленку, содержится в количестве примерно от 35 до 60 мас.% от сухой массы указанной оболочки с контролируемым высвобождением.

17. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.16, отличающаяся тем, что указанный полимер, образующий не растворимую в воде водопроницаемую пленку, содержится в количестве примерно 50 мас.% от сухой массы указанной оболочки с контролируемым высвобождением.

18. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.16, отличающаяся тем, что указанный полимер, образующий не растворимую в воде водопроницаемую пленку, содержится в количестве примерно 45 мас.% от сухой массы таблетки.

19. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-18, отличающаяся тем, что указанный полимер, образующий не растворимую в воде водопроницаемую пленку, выбирается из группы, состоящей из простого эфира целлюлозы, сложного эфира целлюлозы, поливинилового спирта и любой их комбинации.

20. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.19, отличающаяся тем, что указанным полимером, образующим не растворимую в воде водопроницаемую пленку, является простой эфир целлюлозы.

21. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.20, отличающаяся тем, что указанный простой эфир целлюлозы выбирается из группы, состоящей из этилцеллюлозы PR100, этилцеллюлозы PR20 и любой их комбинации.

22. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.21, отличающаяся тем, что указанным простым эфиром целлюлозы является этилцеллюлоза PR100.

23. Таблетка с модифицированным высвобождением по любому из пп.1-22, отличающаяся тем, что указанный пластификатор содержится в количестве примерно от 6 до 30 мас.% от сухой массы указанной оболочки с контролируемым высвобождением.

24. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.23, отличающаяся тем, что указанный пластификатор содержится в количестве около 12 мас.% от сухой массы указанной оболочки с контролируемым высвобождением.

25. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-24, отличающаяся тем, что указанный пластификатор выбирается из группы, состоящей из полиолов, сложных органических эфиров, масел/глицеридов и любой их комбинации.

26. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.25, отличающаяся тем, что указанным пластификатором является полиол.

27. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.26, отличающаяся тем, что указанным полиолом является полиэтиленгликоль 1450.

28. Таблетка с модифицированным высвобождением по любому из пп.1-27, отличающаяся тем, что указанный водорастворимый полимер содержится в количестве от примерно 25 до примерно 50 мас.% от сухой массы указанной оболочки с контролируемым высвобождением.

29. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.28, отличающаяся тем, что указанный водорастворимый полимер содержится в количестве примерно 43 мас.% от сухой массы указанной оболочки с контролируемым высвобождением.

30. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-29, отличающаяся тем, что указанный водорастворимый полимер выбирается из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и любой их комбинации.

31. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.30, отличающаяся тем, что указанным водорастворимым полимером является поливинилпирролидон.

32. Таблетка с модифицированным высвобождением по любому из пп.1-31, отличающаяся тем, что отношение полимера, образующего не растворимую в воде водопроницаемую пленку, к пластификатору и водорастворимому полимеру составляет примерно от 3:1:4 до примерно 5:1:3.

33. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.32, отличающаяся тем, что отношение полимера, образующего не растворимую в воде водопроницаемую пленку, к пластификатору и водорастворимому полимеру составляет примерно 4:1:3.

34. Таблетка с модифицированным высвобождением по любому из пп.1-31, отличающаяся тем, что отношение полимера, образующего не растворимую в воде водопроницаемую пленку, к пластификатору и водорастворимому полимеру составляет примерно от 7:2:6 до примерно 19:5:18.

35. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.34, отличающаяся тем, что отношение полимера, образующего не растворимую в воде водопроницаемую пленку, к пластификатору и водорастворимому полимеру составляет примерно 13:4:12.

36. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-35, отличающаяся тем, что дополнительная масса после нанесения оболочки с контролируемым высвобождением составляет от примерно 3 до примерно 30 мас.% от сухой массы ядра.

37. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.36, отличающаяся тем, что дополнительная масса после нанесения оболочки с контролируемым высвобождением составляет от примерно 13 до примерно 16 мас.% от сухой массы ядра.

38. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.36, отличающаяся тем, что дополнительная масса после нанесения оболочки с контролируемым высвобождением составляет от примерно 8 до примерно 10 мас.% от сухой массы ядра.

39. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.37, отличающаяся тем, что дополнительная масса после нанесения оболочки с контролируемым высвобождением составляет примерно 15 мас.% от сухой массы ядра.

40. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.38, отличающаяся тем, что дополнительная масса после нанесения оболочки с контролируемым высвобождением составляет примерно 9 мас.% от сухой массы ядра.

41. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-40, отличающаяся тем, что указанный энтеросолюбильный полимер содержится в количестве от примерно 30 до примерно 90 мас.% от сухой массы водонепроницаемого слоя.

42. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.41, отличающаяся тем, что указанный энтеросолюбильный полимер содержится в количестве примерно 66 мас.% от сухой массы водонепроницаемого слоя.

43. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-40, отличающаяся тем, что содержит около 150 мг указанной фармацевтически приемлемой соли бупропиона, и количество указанного энтеросолюбильного полимера изменяется от 1 до 3 мас.% от сухой массы таблетки и составляет от 55 до 70 мас.% от сухой массы водонепроницаемого слоя.

44. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-40, отличающаяся тем, что содержит около 300 мг указанной фармацевтически приемлемой соли бупропиона, и количество указанного энтеросолюбильного полимера изменяется от 1,5 до 3,0 мас.% от сухой массы таблетки и составляет от 30 до 90 мас.% от сухой массы водонепроницаемого слоя.

45. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-44, отличающаяся тем, что энтеросолюбильным полимером является полимер акриловой кислоты.

46. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.45, отличающаяся тем, что энтеросолюбильным полимером является сополимер метакриловой кислоты типа С.

47. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.46, отличающаяся тем, что полимером является EudragitÒ L30D-55.

48. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-47, отличающаяся тем, что водонепроницаемый слой дополнительно содержит пластификатор, при этом указанный пластификатор содержится в количестве от примерно 1 до примерно 30 мас.% от сухой массы водонепроницаемого слоя.

49. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.48, отличающаяся тем, что указанный пластификатор содержится в количестве примерно 10 мас.% от сухой массы водонепроницаемого слоя.

50. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-49, отличающаяся тем, что водонепроницаемый слой дополнительно содержит пластификатор, при этом указанный пластификатор выбирается из группы, состоящей из полиолов, сложных органических эфиров, масел/глицеридов и любой их комбинации.

51. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.50, отличающаяся тем, что указанный пластификатор представляет собой комбинацию сложного органического эфира и полиола.

52. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.51, отличающаяся тем, что указанная комбинация пластификаторов берется в пропорции примерно 1 часть сложного органического эфира и примерно 2 части полиола.

53. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.52, отличающаяся тем, что указанным сложным органическим эфиром является триэтилцитрат, а указанным полиолом является полиэтиленгликоль 1450.

54. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-53, отличающаяся тем, что указанный усилитель проницаемости содержится в количестве примерно 25 мас.% от сухой массы водонепроницаемого слоя.

55. Таблетка с модифицированным высвобождением по пп.1-54, отличающаяся тем, что указанный усилитель проницаемости выбирается из группы, состоящей из диоксида кремния, коллоидного кремния, лактозы, гидрофильных полимеров, хлорида натрия, оксида алюминия, коллоидного оксида алюминия, кремнезема, микрокристаллической целлюлозы и любой их комбинации.

56. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.55, отличающаяся тем, что указанным усилителем проницаемости является диоксид кремния.

57. Таблетка с модифицированным высвобождением по любому из пп.1-56, отличающаяся тем, что отношение указанного энтеросолюбильного полимера к пластификатору и усилителю проницаемости составляет примерно 13:2:5.

58. Таблетка с модифицированным высвобождением по любому из пп.1-57, отличающаяся тем, что дополнительная масса после нанесения водонепроницаемого слоя не превышает примерно 6 мас.% от сухой массы таблетки.

59. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.58, отличающаяся тем, что дополнительная масса после нанесения водонепроницаемого слоя не превышает примерно 2,5 мас.% от сухой массы таблетки.

60. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что состоит из:

(i) ядра, содержащего эффективное количество гидрохлорида бупропиона, поливинилового спирта, глицерилбехената, где количество указанного гидрохлорида бупропиона составляет по меньшей мере примерно 94 мас.% от сухой массы ядра, количество указанного поливинилового спирта составляет примерно 3 мас.% от сухой массы ядра, и количество указанного глицерилбехената составляет примерно 3 мас.% от сухой массы ядра;

(ii) оболочки с контролируемым высвобождением, нанесенной на указанное ядро, указанная оболочка с контролируемым высвобождением содержит этилцеллюлозу PR 100, полиэтиленгликоль 1450 и поливинилпирролидон, где количество указанной этилцеллюлозы PR 100 составляет от примерно 45 до примерно 50 мас.% от сухой массы оболочки с контролируемым высвобождением, количество указанного полиэтиленгликоля 1450 составляет примерно 12 мас.% от сухой массы оболочки с контролируемым высвобождением, и количество указанного поливинилпирролидона составляет от примерно 25 до примерно 50 мас.% от сухой массы оболочки с контролируемым высвобождением, при этом количество наносимой указанной оболочки с контролируемым высвобождением составляет от примерно 9 до примерно 15 мас.% от сухой массы ядра таблетки, и

(iii) водонепроницаемого слоя, нанесенного на указанную оболочку с контролируемым высвобождением, указанный водонепроницаемый слой содержит сополимер метакриловой кислоты, полиэтиленгликоль 1450, триэтилцитрат и диоксид кремния, где количество указанного сополимера метакриловой кислоты составляет примерно 66 мас.% от сухой массы указанного водонепроницаемого слоя, количество указанных полиэтиленгликоля 1450 и триэтилцитрата составляет примерно 10 мас.% от сухой массы указанного водонепроницаемого слоя при соотношении 1 часть триэтилцитрата на 2 части полиэтиленгликоля 1450, и количество указанного диоксида кремния составляет примерно 25 мас.% от сухой массы указанного водонепроницаемого слоя, при этом количество наносимого указанного водонепроницаемого слоя не превышает примерно 2,5 мас.% от сухой массы таблетки.

61. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что состоит из:

(i) ядра, содержащего эффективное количество гидрохлорида бупропиона, связующего вещества, смазочного материала и необязательно других традиционных наполнителей;

(ii) оболочки с контролируемым высвобождением, нанесенной на указанное ядро, где оболочка содержит полимер, образующий не растворимую в воде водопроницаемую пленку, пластификатор и водорастворимый полимер, и

(iii) водонепроницаемого слоя, нанесенного на указанную оболочку с контролируемым высвобождением, указанный водонепроницаемый слой содержит сополимер метакриловой кислоты, полиэтиленгликоль 1450, триэтилцитрат и диоксид кремния, при этом количество указанного сополимера метакриловой кислоты составляет примерно 66 мас.% от сухой массы указанного водонепроницаемого слоя, количество указанных полиэтиленгликоля 1450 и триэтилцитрата составляет примерно 10 мас.% от сухой массы указанного водонепроницаемого слоя при соотношении 1 часть триэтилцитрата на 2 части полиэтиленгликоля 1450, и количество указанного диоксида кремния составляет примерно 25 мас.% от сухой массы указанного водонепроницаемого слоя, при этом количество наносимого указанного водонепроницаемого слоя не превышает примерно 2,5 мас.% от сухой массы таблетки.

62. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.61, отличающаяся тем, что указанная таблетка с модифицированным высвобождением обеспечивает C_max бупропиона в плазме крови в течение от примерно 3 до примерно 8 ч (T_max) после приема при назначении натощак.

63. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.62, отличающаяся тем, что указанная таблетка с модифицированным высвобождением обеспечивает C_max бупропиона в плазме крови в течение примерно 5 ч (T_max) после приема таблетки с модифицированным высвобождением при назначении натощак.

64. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.63, отличающаяся тем, что указанная таблетка с модифицированным высвобождением обеспечивает C_max бупропиона в плазме крови в количестве от примерно 60 до примерно 280 нг/мл в течение примерно 5 ч (T_max) после приема один раз в день указанной таблетки с модифицированным высвобождением, содержащей 300 мг гидрохлорида бупропиона или 2 указанных таблеток с модифицированным высвобождением, содержащих по 150 мг гидрохлорида бупропиона, при назначении натощак.

65. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.61, отличающаяся тем, что указанная таблетка гидрохлорида бупропиона с модифицированным высвобождением назначается один раз в день одной дозой, содержащей 300 мг указанной таблетки с модифицированным высвобождением гидрохлорида бупропиона или двумя дозами, содержащими по 150 мг указанной таблетки с модифицированным высвобождением гидрохлорида бупропиона, и является биоэквивалентом таблеток WellbutrinÒ или ZybanÒ/WellbutrinÒSR в течение 24 ч при приеме натощак.

66. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.61, отличающаяся тем, что указанная таблетка с модифицированным высвобождением показывает AUC_(0-t) для бупропиона от примерно 800 до примерно 2850 нг×ч./мл после приема натощак один раз в день указанной таблетки с модифицированным высвобождением гидрохлорида бупропиона, содержащей 300 мг гидрохлорида бупропиона, или после приема натощак один раз в день 2 указанных таблеток с модифицированным высвобождением гидрохлорида бупропиона, содержащих по 150 мг гидрохлорида бупропиона.

67. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.61, отличающаяся тем, что указанная таблетка с модифицированным высвобождением показывает AUC_(0-inf) для бупропиона от примерно 840 до примерно 3000 нг×ч/мл после приема натощак один раз в день указанной таблетки с модифицированным высвобождением гидрохлорида бупропиона, содержащей 300 мг гидрохлорида бупропиона, или после приема натощак один раз в день 2 указанных таблеток с модифицированным высвобождением гидрохлорида бупропиона, содержащих по 150 мг гидрохлорида бупропиона.

68. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.61, отличающаяся тем, что указанная таблетка с модифицированным высвобождением назначается пациенту один раз в день 2 доз по 150 мг или одной дозы по 300 мг в случае необходимости такого назначения для приема натощак и является биоэквивалентом ZybanÒ/WellbutrinÒSR.

69. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.61, отличающаяся тем, что указанная таблетка с модифицированным высвобождением назначается пациенту один раз в день 2 доз по 150 мг или одной дозы по 300 мг в случае необходимости такого назначения для приема натощак и является биоэквивалентом таблеток WellbutrinÒ или ZybanÒ/WellbutrinÒSR в течение 24 ч, когда указанная таблетка с модифицированным высвобождением назначается пациенту по схеме лечения бупропионом один раз в день в случае необходимости такого назначения и не оказывает воздействия на приём пищи.

70. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.61, отличающаяся тем, что указанная таблетка с модифицированным высвобождением является биоэквивалентом таблеток WellbutrinÒ или ZybanÒ/WellbutrinÒSR в течение 24 ч, когда указанная таблетка с модифицированным высвобождением назначается пациенту по схеме лечения бупропионом один раз в день в случае необходимости такого назначения натощак или на полный желудок.

71. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.61, отличающаяся тем, что указанная таблетка с модифицированным высвобождением назначается пациенту один раз в день одной дозой по 300 мг в случае необходимости такого назначения для приема натощак и является биоэквивалентом таблеток WellbutrinÒ, назначаемых по одной 300 мг таблетке (три раза в день) в стабильном состоянии.

72. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.61, отличающаяся тем, что указанная таблетка с модифицированным высвобождением назначается пациенту один раз в день одной дозой по 300 мг в случае необходимости такого назначения для приема натощак и является биоэквивалентом таблеток ZybanÒ, назначаемых одной 150 мг таблеткой (два раза в день) в стабильном состоянии.

73. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.61, отличающаяся тем, что содержание влаги в указанной таблетке с модифицированным высвобождением, хранящейся в открытом лотке около 10 дней при 40±2°С и относительной влажности примерно 75±5%, не более чем около 0,4%.

74. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.61, отличающаяся тем, что указанная таблетка с модифицированным высвобождением содержит по меньшей мере примерно 95% неразложившегося гидрохлорида бупропиона после хранения в течение 12 месяцев при температуре примерно 25±2°С и относительной влажности примерно 60±5%.

75. Таблетка по п.74, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит по меньшей мере примерно 97% неразложившегося гидрохлорида бупропиона после хранения в течение 12 месяцев при температуре примерно 25±2°С и относительной влажности примерно 60±5%.

76. Таблетка по п.74, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит по меньшей мере примерно 98% неразложившегося гидрохлорида бупропиона после хранения в течение 12 месяцев при температуре примерно 25±2°С и относительной влажности примерно 60±5%.

77. Таблетка по п.74, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит по меньшей мере примерно 99% неразложившегося гидрохлорида бупропиона после хранения в течение 12 месяцев при температуре примерно 25±2°С и относительной влажности примерно 60±5%.

78. Таблетка по п.74, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит по меньшей мере примерно 95% неразложившегося гидрохлорида бупропиона после хранения в течение 18 месяцев при температуре примерно 25±2°С и относительной влажности примерно 60±5%.

79. Таблетка по п.74, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит по меньшей мере примерно 97% неразложившегося гидрохлорида бупропиона после хранения в течение 18 месяцев при температуре примерно 25±2°С и относительной влажности примерно 60±5%.

80. Таблетка по п.74, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит по меньшей мере примерно 98% неразложившегося гидрохлорида бупропиона после хранения в течение 18 месяцев при температуре примерно 25±2°С и относительной влажности примерно 60±5%.

81. Таблетка по п.74, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит по меньшей мере примерно 99% неразложившегося гидрохлорида бупропиона после хранения в течение 18 месяцев при температуре примерно 25±2°С и относительной влажности примерно 60±5%.

82. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.61, отличающаяся тем, что содержание влаги в указанной таблетке с модифицированным высвобождением, хранящейся около 6 месяцев при 40±2°С и относительной влажности примерно 75±5%, не более чем около 1,0%.

83. Таблетка с модифицированным высвобождением по любому из пп.7, 17, 23, 28, 33, 39, 42, 49, 54, 57, 59 или 73-82, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит 150 мг гидрохлорида бупропиона.

84. Таблетка с модифицированным высвобождением по любому из пп.7, 18, 23, 29, 35, 40, 42, 49, 54, 57, 59 или 73-82, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит 300 мг гидрохлорида бупропиона.

85. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что состоит из:

(i) ядра, содержащего примерно 150 мг гидрохлорида бупропиона, примерно 5,3 мг поливинилового спирта, примерно 4,7 мг глицерилбехената;

(ii) оболочки с контролируемым высвобождением, нанесенной на указанное ядро, указанная оболочка с контролируемым высвобождением содержит примерно 12 мг этилцеллюлозы PR100, примерно 3 мг полиэтиленгликоля 1450 и примерно 9 мг поливинилпирролидона, при этом на указанное ядро нанесено примерно 24 мг оболочки с контролируемым высвобождением; и

(iii) водонепроницаемого слоя, нанесенного на указанную оболочку с контролируемым высвобождением, указанный водонепроницаемый слой содержит примерно 4,6 мг сополимера метакриловой кислоты, примерно 0,46 мг полиэтиленгликоля 1450, примерно 0,23 мг триэтилцитрата и примерно 1,72 мг диоксида кремния, при этом на ядро с оболочкой с контролируемым высвобождением нанесено примерно 7 мг водонепроницаемого слоя;

указанная таблетка с модифицированным высвобождением является биоэквивалентом таблеток WellbutrinÒ или ZybanÒ/WellbutrinÒSR в течение 24 ч, когда указанная таблетка с модифицированным высвобождением назначается пациенту по схеме лечения бупропионом один раз в день в случае необходимости такого назначения и имеет свойство растворяться таким образом, что по истечении приблизительно 2 ч высвобождается примерно 5% гидрохлорида бупропиона, по истечении приблизительно 4 ч высвобождается примерно 32% гидрохлорида бупропиона, по истечении приблизительно 8 ч высвобождается примерно 74% гидрохлорида бупропиона и по истечении примерно 16 ч высвобождается не менее чем примерно 99% гидрохлорида бупропиона в 0,1N HCl при 75 об./мин при температуре 37°С.

86. Таблетка с модифицированным высвобождением по любому из пп.1-59, отличающаяся тем, что не оказывает воздействия на приём пищи.

87. Таблетка с модифицированным высвобождением по любому из пп.1-59 или 86, отличающаяся тем, что указанная таблетка содержит по меньшей мере 95% неразложившегося гидрохлорида бупропиона после хранения в течение 18 месяцев при температуре примерно 25±2°С и относительной влажности примерно 60±5%.

88. Таблетка с модифицированным высвобождением по любому из пп.1-59, отличающаяся тем, что назначенная пациенту по леченой схеме бупропионом один раз в день в случае необходимости лечения обеспечивает C_max бупропиона в количестве от примерно 60 до примерно 280 нг/мл в течение от 3 до 8 ч (T_max) и AUC_(0-inf)для бупропиона от примерно 800 до примерно 2850 нг×ч/мл.

89. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.88, отличающаяся тем, что содержит 300 мг дозу.

90. Таблетка с модифицированным высвобождением по п.88, отличающаяся тем, что содержит 2´150 мг дозу, назначаемую один раз в день.

91. Таблетка с модифицированным высвобождением по любому из пп.1-59, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит другие традиционные наполнители.

92. Применение таблетки с модифицированным высвобождением по любому из пп.1-91 в производстве лекарственного препарата для лечения депрессии.

93. Применение таблетки с модифицированным высвобождением п.92, отличающееся тем, что указанная таблетка с модифицированным высвобождением содержит 300 мг дозу.

94. Применение таблетки с модифицированным высвобождением п.92, отличающееся тем, что указанная таблетка с модифицированным высвобождением содержит 150 мг дозу.