(11)	013644 (13) B1	Разделы: A B C D E F G H
(21)	200702072
(22)	2006.03.24
(51)	C07C 233/51 (2006.01) C07C 237/20 (2006.01) C07C 237/22 (2006.01) C07K 5/065 (2006.01) A61K 31/165 (2006.01) A61K 38/05 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) A61P 25/16 (2006.01)
(31)	2005108492
(32)	2005.03.25
(33)	RU
(43)	2008.02.28
(86)	PCT/RU2006/000139
(87)	WO 2006/101422 2006.09.28
(71)	(73) ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "ФАРМИНТЕРПРАЙСЕЗ" (RU)
(72)	Небольсин Владимир Евгеньевич, Кромова Татьяна Александровна, Желтухина Галина Александровна, Ковалева Виолетта Леонидовна (RU)
(74)	Медведев В.Н. (RU)
(54)	ФЕНИЛСОДЕРЖАЩИЕ N-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОВ И АМИНОКИСЛОТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) 1. Фенилсодержащие N-ацильные производные биогенных аминов общей формулы (I)

где R₁ представляет

или

где R₅ представляет водород или гидроксильную группу; R₂представляет водород или аминогруппу, необязательно замещенную группой CH₃(CH₂)_mCO-, где m=0-4; R₃ представляет водород, -СООН или
-COOR₆, где R₆ представляет C₁-С₆-алкил или

где R₇ представляет водород или гидроксильную группу, R₄представляет водород, гидроксильную группу;

при условии, что соединение общей формулы (I) не является

фенилацетилтирамином,

3-(п-гидроксифенил)пропионилтирамином,

3-фенилпропионилфенилэтиламином,

3-фенилпропионилтирамином,

3-(п-гидроксифенил)пропионилфенилаланина метиловым эфиром,

3-(п-гидроксифенил)пропионилтирозином,

3-фенилпропионилтирозином,

фенилацетилтирозином,

3-(п-гидроксифенил)пропионилфенилаланином,

3-фенилпропионилфенилаланином,

фенилацетилфенилаланином,

3-(п-гидроксифенил)пропионилтирозина метиловым эфиром,

3-фенилпропионилтирозина метиловым эфиром,

фенилацетилтирозина метиловым эфиром,

фенилацетилфенилэтиламином,

3-фенилпропионилфенилаланина метиловым эфиром,

фенилацетилфенилаланина метиловым эфиром,

3-(п-гидроксифенил)пропионилтирозина бензиловым эфиром,

3-фенилпропионилтирозина бензиловым эфиром,

фенилацетилтирозина бензиловым эфиром,

тирозилтирозином,

фенилаланилтирозином,

фенилацетилфенилаланина бензиловым эфиром,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором R₃ представляет -СООН, -СООСН₃.

3. Соединение по п.1, выбранное из

п-гидроксифенилацетилтирозина,

п-гидроксифенилацетилфенилаланина,

п-гидроксифенилацетилтирозина метилового эфира,

п-гидроксифенилацетилфенилаланина метилового эфира,

п-гидроксифенилацетилтирозина бензилового эфира,

п-гидроксифенилацетилфенилаланина бензилового эфира,

N-ацетилтирозилфенилэтиламина,

N-ацетилтирозилтирамина,

п-гидроксифенилацетилтирамина,

п-гидроксифенилацетилфенилэтиламина,

3-(п-гидроксифенил)пропионилфенилаланина бензиловым эфиром,

3-фенилпропионилфенилаланина бензиловым эфиром,

или их фармацевтически приемлемых солей.

4. Способ получения соединений общей формулы (I)

где R₁ представляет

или

где R₅ представляет водород или гидроксильную группу; R₂представляет водород или аминогруппу, необязательно замещенную группой CH₃(CH₂)_mCO-, где m=0-4; R₃ представляет водород, -СООН, -COOR₆, где R₆представляет C₁-С₆-алкил или

где R₇представляет водород или гидроксильную группу; R₄представляет водород, гидроксильную группу;

включающий активацию карбоксильной группы соединения общей формулы

взаимодействием с дифенилфосфорилазидом и триэтиламином в органическом растворителе при охлаждении с последующим взаимодействием с аминосоединением общей формулы

где R₁-R₄ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I).

5. Способ по п.4, в котором используют 1-1,2 экв. дифенилфосфорилазида и триэтиламина.

6. Способ по п.4 или 5, в котором в качестве аминопроизводных используют эфир тирозина или фенилаланина.

7. Способ по любому из пп.4-6, в котором в качестве органического растворителя используют N,N-диметилформамид или этилацетат.

8. Способ по любому из пп.4-6, который осуществляют в интервале температур от -25 до 0°С.

9. Способ получения соединений по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей, включающий превращение п-гидроксифенилуксусной кислоты, фенилуксусной кислоты или N-замещенного тирозина общей формулы

в активированный N-оксисукцинимидный эфир общей формулы

N,N'-дициклогексилкарбодиимидным методом с последующим взаимодействием активированного N-оксисукцинимидного эфира с аминопроизводным общей формулы

где R₁-R₄ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I) в п.1.

10. Способ по п.9, в котором аминопроизводным является эфир тирозина или фенилаланина.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать циклооксигеназу спазмолитическими, антигипоксическими, антидепрессантными и противопаркинсоническими свойствами, а также способностью потенцировать действие анальгетиков, включающая в качестве активного агента эффективное количество соединения общей формулы (I)

где R₁ представляет

или

где R₅ представляет водород или гидроксильную группу; R₂представляет водород или аминогруппу, необязательно замещенную группой CH₃(CH₂)_mCO-, где m=0-4; R₃ представляет водород, -СООН, -COOR₆, где R₆представляет C₁-С₆-алкил или

где R₇представляет водород или гидроксильную группу; R₄представляет водород, гидроксильную группу,

или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическими, противовоспалительными свойствами при отсутствии ульцерогенности, включающая в качестве активного агента эффективное количество соединения общей формулы (I)

где R₁ представляет

или

где R₅ представляет водород или гидроксильную группу; R₂представляет водород или аминогруппу, необязательно замещенную группой CH₃(CH₂)_mCO-, где m=0-4; R₃ представляет водород, -СООН, -COOR₆, где R₆представляет C₁-С₆-алкил или

где R₇представляет водород или гидроксильную группу; R₄представляет водород, гидроксильную группу;

при условии, что соединение общей формулы (I) не является

фенилацетилтирамином,

3-(п-гидроксифенил)пропионилтирамином,

3-фенилпропионилфенилэтиламином,

3-фенилпропионилтирамином,

3-фенилпропионилтирозина метиловым эфиром,

или его фармацевтически приемлемые соли, а также в сочетании с другими анальгетиками для потенцирования эффекта.

13. Лекарственное средство, обладающее способностью ингибировать циклооксигеназу спазмолитическими, антигипоксическими, антидепрессантными и противопаркинсоническими свойствами, а также способностью потенцировать действие анальгетиков, включающее соединение общей формулы (I)

где R₁ представляет

или

где R₅ представляет водород или гидроксильную группу; R₂представляет водород или аминогруппу, необязательно замещенную группой CH₃(CH₂)_mCO-, где m=0-4; R₃ представляет водород, -СООН, -COOR₆, где R₆представляет C₁-С₆-алкил или

где R₇представляет водород или гидроксильную группу; R₄представляет водород, гидроксильную группу;

или его фармацевтически приемлемые соли.

14. Лекарственное средство, обладающее анальгетическими, противовоспалительными свойствами при отсутствии ульцерогенности, включающее соединение общей формулы (I) по п.1

где R₁ представляет

или

где R₅ представляет водород или гидроксильную группу; R₂представляет водород или аминогруппу, необязательно замещенную группой CH₃(CH₂)_mCO-, где m=0-4; R₃ представляет водород, -СООН, -COOR₆, где R₆представляет C₁-C₆-алкил или

где R₇представляет водород или гидроксильную группу; R₄представляет водород, гидроксильную группу;

при условии, что соединение общей формулы (I) не является

фенилацетилтирамином,

3-(п-гидроксифенил)пропионилтирамином,

3-фенилпропионилфенилэтиламином,

3-фенилпропионилтирамином,

3-фенилпропионилтирозина метиловым эфиром,

или его фармацевтически приемлемые соли, а также сочетание с другими анальгетиками для потенцирования эффекта.

15. Применение соединений общей формулы (I)

где R₁ представляет

или

где R₅ представляет водород или гидроксильную группу; R₂представляет водород или аминогруппу, необязательно замещенную группой СН₃(CH₂)_mCO-, где m=0-4; R₃ представляет водород, -СООН, -COOR₆, где R₆представляет C₁-С₆-алкил или

где R₇представляет водород или гидроксильную группу; R₄представляет водород, гидроксильную группу;

или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, обладающего способностью ингибировать циклооксигеназу, спазмолитическим, антигипоксическим, антидепрессантным и противопаркинсоническим действием, а также способностью потенцировать действие анальгетиков.

16. Применение соединений общей формулы (I)

где R₁ представляет

или

где R₅ представляет водород или гидроксильную группу; R₂представляет водород или аминогруппу, необязательно замещенную группой CH₃(CH₂)_mCO-, где m=0-4; R₃ представляет водород, -СООН, -COOR₆, где R₆представляет C₁-С₆-алкил или

где R₇представляет водород или гидроксильную группу; R₄представляет водород, гидроксильную группу,

при условии, что соединение общей формулы (I) не является

фенилацетилтирамином,

3-(п-гидроксифенил)пропионилтирамином,

3-фенилпропионилфенилэтиламином,

3-фенилпропионилтирамином,

3-фенилпропионилтирозина метиловым эфиром,

или их фармацевтически приемлемые соли для получения анальгетических, противовоспалительных лекарственных средств, не обладающих ульцерогенностью, а также в сочетании с другими анальгетиками для потенцирования эффекта.

17. Способ лечения болевых синдромов различного генеза, воспалительных и воспалительно-дегенеративных заболеваний суставов и соединительной ткани, костно-мышечной системы, заболеваний, сопровождающихся воспалением, а также послеоперационной боли, посттравматической боли, болевых синдромов гинекологической, неврологической, онкологической, стоматологической природы, ревматоидного артрита, артропатии, болезни Бехтерева, неспецифических спондиллоартритов, подагрического артрита, остеоартроза, внесуставного ревматизма и тромбофлебита, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения общей формулы (I)

где R₁ представляет

или

где R₅ представляет водород или гидроксильную группу; R₂представляет водород или аминогруппу, необязательно замещенную группой CH₃(CH₂)_mCO-, где m=0-4; R₃ представляет водород, -СООН, -COOR₆, где R₆представляет С₁-С₆-алкил или

где R₇представляет водород или гидроксильную группу; R₄представляет водород, гидроксильную группу;

при условии, что соединение общей формулы (I) не является

фенилацетилтирамином,

3-(п-гидроксифенил)пропионилтирамином,

3-фенилпропионилфенилэтиламином,

3-фенилпропионилтирамином,

3-фенилпропионилтирозина метиловым эфиром,

или его фармацевтически приемлемой соли, а также в сочетании с другими анальгетиками для потенцирования эффекта.

18. Способ лечения заболеваний, сопровождающихся спазмами, депрессией, гипоксией, явлениями Паркинсонизма, а также эмоционально-стрессовых состояний и нарушений, вызываемых спазмами, гипоксией и сопровождающих болезнь Паркинсона, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения общей формулы (I)

где R₁ представляет

или

где R₅ представляет водород или гидроксильную группу; R₂представляет водород или аминогруппу, необязательно замещенную группой CH₃(CH₂)_mCO-, где m=0-4; R₃ представляет водород, -СООН, -COOR₆, где R₆представляет C₁-C₆-алкил или

где R₇представляет водород или гидроксильную группу; R₄представляет водород, гидроксильную группу,

или его фармацевтически приемлемой соли.