(57) 1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где
R1 выбирают из группы, состоящей из:
a) NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой водород, C1-4алкил, (CH2)d18F и d представляет собой целое число от 1 до 4,
b) гидрокси,
c) С1-4алкокси,
d) гидрокси(С1-4)алкила,
e) галогена,
f) циано,
g) водорода,
h) нитро,
i) (C1-C4)алкила,
j) галоген(С1-С4)алкила и
k) формила;
R1' выбирают из группы, состоящей из:
a) 123I, 125I, 131I, 18F, 76Br,
b) водорода,
c) 18F(C1-4)алкила,
d) [18F(C1-4)алкил]амино,
е) [18F(C1-C4)алкил]алкиламино,
f) 18F(C1-C4)алкокси;
R2 выбирают из группы, состоящей из:
i) гидроксила, С1-4алкокси, (C1-C4)алкилоксоалк(C1-C4)окси, (С1-С4)алкилоксо(C1-C4)алкилоксо(C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкилоксо(C1-С4)алкилоксо(C1-C4)алкилоксо(C1-C4)алкокси, карбокси(C1-C4)алкила, галоген(C1-C4)акокси, галоген(C1-C4)алкилоксо(C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкилоксо(C1-C4)алкилоксо(C1-C4)алкилокси, галоген(C1-С4)алкилоксо(С1-С4)алкилоксо(C1-C4)алкилоксо(C1-C4)алкилокси, галоген(C1-C4)алкила, NR6R6', фенил(C1-C4)алкила, 18F(C1-C4)алкокси, 18F(С1-С4)алкилоксо(C1-C4)алкокси, 18F(C1-C4)алкилоксо(С1-С4)алкилоксо(C1-C4)алкилокси, 18F(С1-С4)алкилоксо(C1-C4)алкилоксо(C1-С4)алкилоксо(C1-C4)алкилокси, 18F(C1-C4) алкила,
где R6 и R6' независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси(C1-C4)алкила и С1-С4алкила;
где q представляет собой целое число от 1 до 10;
Z выбирают из группы, состоящей из 18F, 18F замещенного бензоилокси, 18F замещенного (C1-4)алкокси, 18F замещенного бензилокси, необязательно 18F-фенокси, 18F замещенного фенил(C1-4)алкила, 18F замещенного арилокси и 18F замещенного С6-10арила, необязательно 18F-фенила; и
R30, R31, R32 и R33 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-4 алкокси, C1-4алкила и гидрокси(C1-4)алкила;
где Z, R30, R31, R32 и R33 являются такими, как описано выше;
где Y выбирают из группы, состоящей из 18F, 18F замещенного бензоилокси, 18F замещенного фенил(C1-4)алкила, 18F замещенного арилокси, необязательно 18F-фенокси и 18F замещенного С6-10арила, необязательно 18F-фенила;
U выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, 18F, 18F замещенного бензоилокси, 18F замещенного фенил(C1-4)алкила, 18F замещенного арилокси, необязательно 18F-фенокси и 18F замещенного С6-10арила, необязательно F-фенила; и
R34, R35, R36, R37, R38, R39 и R40 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-4алкокси, C1-4алкила и гидрокси(C1-4)алкила; и
R7 и R8 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, водорода, гидрокси, амино, метиламино, диметиламино, C1-4алкокси, C1-4алкила и гидрокси(C1-4)алкила, где по крайней мере один из R7 и R8 представляет собой галоген;
где термин "арилокси" относится к моноциклической или бициклической ароматической группе, содержащей от 6 до 12 углеродов в кольцевой части, соединенной с атомом кислорода.
2. Соединение по п.1, где R' представляет собой водород и R1 представляет собой NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой водород или C1-4алкил.
3. Соединение по п.1, где R7 и R8 представляют собой водород или фтор, где по крайней мере один из R7 и R8 представляет собой фтор.
4. Соединение по п.2, где R2 представляет собой
где Z, R30, R31, R32 и R33 являются такими, как описано выше.
5. Соединение по п.4, где q представляет собой целое число от 2 до 5.
6. Соединение по п.5, где R30, R31, R32 и R33 представляют собой в каждом случае водород.
7. Соединение по п.4, где q представляет собой целое число от 3 до 4.
8. Соединение по п.7, где Z представляет собой 18F.
9. Соединение по п.8, имеющее следующую формулу:
где один из R7 и R8 представляет собой водород, а другой представляет собой галоген.
10. Соединение по п.8, имеющее следующую формулу:
где один из R7 и R8 представляет собой водород, а другой представляет собой галоген.
11. Соединение по п.2, где R2 представляет собой
где Z, R30, R31, R32 и R33 являются такими, как описано выше.
12. Соединение по п.11, где Z представляет собой 18F.
13. Соединение по п.12, где R30, R31, R32 и R33 в каждом случае представляют собой водород.
14. Соединение по п.2, где R2 представляет собой
где U представляет собой гидрокси.
15. Соединение по п.14, где R34, R35, R36, R37, R38, R39 и R40 в каждом случае представляют собой водород.
16. Соединение по п.15, имеющее следующую структуру:
где один из R7 и R8 представляет собой водород, а другой представляет собой галоген.
17. Соединение формулы II
где R1 выбирают из группы, состоящей из:
a) NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой водород, C1-4алкил, (CH2)dX, где X представляет собой 18F и d представляет собой целое число от 1 до 4, или оба Ra и Rb представляют собой кислород с образованием нитрогруппы,
b) гидрокси,
c) C1-4алкокси и
d) гидрокси(С1-4)алкила;
R2 выбирают из группы, состоящей из
где q представляет собой целое число от 1 до 10;
Z выбирают из группы, состоящей из 18F, 18F замещенного бензоилокси, 18F замещенного (C1-4)алкокси, 18F замещенного бензилокси, 18F замещенного фенил(C1-4)алкила, 18F замещенного арилокси и 18F замещенного С6-10 арила, и R30, R31, R32 и R33 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-4алкокси, C1-4алкила и гидрокси(C1-4)алкила;
где Z, R30, R31, R32 и R33 являются такими, как обсуждалось выше;
где Y выбирают из группы, состоящей из 18F, 18F замещенного бензоилокси, 18F замещенного фенил(С1-4)алкила, 18F замещенного арилокси и F замещенного С6-10арила;
U выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, 18F, 18F замещенного бензоилокси, 18F замещенного фенил(C1-4)алкила, 18F замещенного арилокси и F замещенного С6-10арила; и
R34, R35, R36, R37, R38, R39 и R40 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-4алкокси, C1-4алкила и гидрокси(С1-4)алкила; и
R7 и R8 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, метиламино, диметиламино, C1-4алкокси, C1-4алкила и гидрокси(C1-4)алкила;
где термин "арилокси" относится к моноциклической или бициклической ароматической группе, содержащей от 6 до 12 углеродов в кольцевой части, соединенной с атомом кислорода.
18. Соединение по п.17, где R1 представляет собой NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой водород или C1-4алкил.
19. Соединение по п.18, где R2 представляет собой
где Z, R30, R31, R32 и R33 являются такими, как описано выше.
20. Соединение по п.19, где q представляет собой целое число от 2 до 5.
21. Соединение по п.19, где каждый из R7 и R8 представляет собой водород.
22. Соединение по п.21, где R30, R31, R32 и R33 представляют собой в каждом случае водород.
23. Соединение по п.22, имеющее следующую формулу:
24. Соединение по п.22, имеющее следующую формулу:
25. Соединение по п.18, где R2 представляет собой
где Z, R30, R31, R32 и R33 являются такими, как описано выше.
26. Соединение по п.25, где Z представляет собой 18F.
27. Соединение по п.26, где каждый из R7 и R8 представляет собой водород.
28. Соединение по п.27, где R30, R31, R32 и R33 представляют собой в каждом случае водород.
29. Соединение по п.18, где R представляет собой
где U представляет собой гидрокси.
30. Соединение по п.29, где R34, R35, R36, R37, R38, R39 и R40 в каждом случае представляют собой водород.
31. Соединение по п.30, имеющее следующую структуру:
32. Соединение формулы III
где n представляет собой целое число между 1 и 4;
R7 и R8 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, амино, метиламино, диметиламино, C1-4алкокси, C1-4алкила и гидрокси(C1-4)алкила; и
R41 выбирают из группы, состоящей из гидрокси и NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой водород, С1-4алкил или оба Ra и Rb представляют собой кислород с образованием нитрогруппы.
33. Соединение по п.32, где n равно 1 и R41 выбирают из группы, состоящей из гидрокси, метиламмино и диметиламино.
34. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1, 17 или 32.
35. Диагностическая композиция для визуализации амилоидных отложений, содержащая радиоактивно меченое соединение по пп.1, 17 или 32.
36. Способ визуализации изображения амилоидных отложений, включающий:
a. введение млекопитающему обнаруживаемого количества диагностической композиции по п.35;
b. предоставление времени, достаточного для связывания меченого соединения с амилоидными отложениями; и
c. обнаружение меченого соединения, связанного с одним или несколькими амилоидными отложениями.
37. Способ ингибирования агрегации амилоидных бляшек у млекопитающего, включающий введение композиции по п.34 в количестве, достаточном для ингибирования агрегации амилоидных бляшек.
38. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
2-[2-(4-{2-[4-(трет-бутоксикарбонилметиламино)фенил]винил}фенокси)этокси]этилового эфира метансульфоновой кислоты (10а);
2-{2-[2-(4-{2-[4-(трет-бутоксикарбонилметиламино)фенил]винил}фенокси)этокси]этокси}этилового эфира метансульфоновой кислоты (10b);
2-(2-{2-[2-(4-{2-[4-(трет-бутоксикарбонилметиламино)фенил]винил}фенокси)этокси]этокси}этокси)этилового эфира метансульфоновой кислоты (10с) и
2-[2-(2-{2-[2-(4-{2-[4-(трет-бутоксикарбонилметиламино)фенил]винил}фенокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этилового эфира метансульфоновой кислоты (10d).
39. Способ получения соединения формулы [18F]12
где n=2, 3, 4 или 5,
включающий взаимодействие соединения формулы 10
с [18F]F-/Kryptofix 222 ("K222") и K2CO3 в ДМСО и обработку полученной смеси водной HCl.
40. Набор для получения визуализирующих агентов, содержащий пузырек, где пузырек содержит физиологически подходящий раствор промежуточного соединения формулы I в концентрации и при значении рН, подходящих для оптимальных условий комплексообразования.
41. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
трет-бутилового эфира [4-(2-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]фенил}винил)фенил]метилкарбаминовой кислоты (9а);
трет-бутилового эфира {4-[2-(4-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}фенил)винил]фенил}метилкарбаминовой кислоты (9b);
трет-бутилового эфира (4-{2-[4-(2-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}этокси)фенил]винил}фенил)метилкарбаминовой кислоты (9с) и
трет-бутилового эфира [4-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}этокси)этокси]фенил}винил) фенил]метилкарбаминовой кислоты (9d).
| 
