(57) 1. Способ получения солей тиотропия формулы 1
в которой X- обозначает анион органической или неорганической кислоты, отличающийся тем, что соль тиотропия формулы 2
в которой Y- обозначает отличный от X- анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, С1-С4алкилсульфат, С1-С4алкилсульфонат, который в алкильном остатке необязательно может быть одно- или многозамещен фтором, и фенилсульфонат, который в фенильном кольце необязательно может быть одно- или многозамещен С1-С4алкилом, предпочтительно метилом,
подвергают взаимодействию в приемлемом растворителе с источником ионов формулы Kat-X, где Kat обозначает катион, выбранный из группы щелочных или щелочно-земельных металлов или в которых катион Kat представляет собой аммоний (NH4+) или же тетраалкиламмоний (N(С1-С8алкил)4+, предпочтительно N(С1-С4алкил)4+, а X может иметь указанные выше значения.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель выбран из группы, включающей воду, спирты, амиды, простые эфиры и нитрилы.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что реагент формулы Kat-X используют в избытке по отношению к применяемому исходному соединению формулы 2.
4. Способ по одному из пп.1-3 для получения соединений формулы 1, в которых X- обозначает анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, С1-С4алкилсульфат, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, нитрат, малеат, ацетат, трифторацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат, С1-С4алкилсульфонат, который в алкильном остатке необязательно может быть одно-, дву- или трехзамещен фтором, и фенилсульфонат, который в фенильном кольце необязательно может быть одно- или многозамещен С1-С4алкилом.
5. Применение соединений формулы 2, в которых Y- может иметь указанные в пп.1-4 значения, в качестве исходного соединения для получения соединений формулы 1.
6. Кристаллический тиотропийхлорид, отличающийся тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме имеются среди прочего характеристические значения d, равные 6,15, 5,58, 4,45 и 3,93 ангстрем.
7. Кристаллический тиотропийиодид, отличающийся тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме имеются среди прочего характеристические значения d, равные 6,30, 5,19, 4,47, 4,11 и 3,55 ангстрем.
8. Применение соли тиотропия по п.6 или 7 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и астмы.
9. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит соль тиотропия по п.6 или 7.
10. Лекарственное средство по п.9, отличающееся тем, что оно представлено в виде пригодной для ингаляции лекарственной формы.
11. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что лекарственная форма выбрана из группы, включающей ингаляционные порошки, дозированные аэрозоли с пропеллентом и ингаляционные растворы или суспензии без пропеллента.
12. Лекарственное средство по п.11, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный порошок, содержащий наряду с солью тиотропия одно или несколько физиологически безвредных вспомогательных веществ, выбранных из группы, включающей моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, многоатомные спирты, циклодекстрины, аминокислоты, а также соли и смеси таких вспомогательных веществ между собой.
13. Лекарственное средство по п.12, отличающееся тем, что вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей глюкозу, фруктозу, арабинозу, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, декстраны, декстрины, мальтодекстрин, крахмал, целлюлозу, сорбит, маннит, ксилит, a-циклодекстрин, b-циклодекстрин, c-циклодекстрин, метил-b-циклодекстрин, гидроксипропил-b-циклодекстрин, гидрохлорид аргинина, хлорид натрия, карбонат кальция и смеси таких вспомогательных веществ между собой.
14. Лекарственное средство по п.12 или 13, отличающееся тем, что содержание в нем тиотропия составляет от 0,01 до 2%.
15. Лекарственное средство по п.11, отличающееся тем, что оно представляет собой содержащую пропеллент композицию для аэрозольной ингаляции, содержащую соль тиотропия в растворенном или диспергированном виде.
16. Лекарственное средство по п.11, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный раствор или ингаляционную суспензию без пропеллента, содержащий, соответственно содержащую в качестве растворителя воду, этанол или смесь воды с этанолом.
17. Капсулы, отличающиеся тем, что они содержат ингаляционный порошок, определенный в одном из пп.12-14.
|
