Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 4´2009

(11)

012263 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

200700519

(22)

2005.08.26

(51)

A61K 31/165 (2006.01)
C07C 235/22
(2006.01)
C07D 307/85
(2006.01)
C07D 311/66
(2006.01)
C07D 319/20
(2006.01)
A61P 3/04
(2006.01)
A61P 3/10
(2006.01)
A61P 9/00
(2006.01)
A61P 19/10
(2006.01)
A61P 25/28
(2006.01)
A61P 27/06
(2006.01)

(31)

04104152.6

(32)

2004.08.30

(33)

EP

(43)

2007.08.31

(86)

PCT/EP2005/054197

(87)

WO 2006/024627 2006.03.09

(71)(73)

ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н.В. (BE)

(72)

Яроскова Либуше, Линдерс Йоаннес Теодорус Мария, Ван Дер Векен Луи Йозеф Элизабет, Виллемсенс Густаф Хенри Мария, Бишофф Франсуа Поль (BE)

(74)

Медведев В.Н. (RU)

(54)

ПРОИЗВОДНЫЕ N-2-АДАМАНТАНИЛ-2-ФЕНОКСИАЦЕТАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-БЕТА-ГИДРОКСИСТЕРОИД-ДЕГИДРОГЕНАЗЫ

(57) 1. Применение соединения формулы (I)


его N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, где

n=1, 2, 3 или 4;

Z представляет О, S, NR6, SO или SO2;

R1 представляет водород, циано, гидрокси или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном;

R2 представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилокси-;

R3 представляет водород, С1-4алкил, C1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;

R4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, C1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, С1-4алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет C1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;

R5 представляет водород, галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4алкилоксикарбонил-, гидроксикарбонил-, Het1, -NR13R14, -О-(C=O)-NR21R22, -O-(С=O)-С1-4алкил, карбонил-NR23R24 или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR15R16, или R5 представляет C1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR17R18, или R5 представляет -О-(С=O)-C1-4алкил, замещенный одним или несколькими амино, гидрокси, Het3 или галогеновыми заместителями;

R6 представляет водород или С1-6алкил;

каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонил- или C1-4алкилкарбонил-;

каждый R13 и R14 независимо представляет водород, C1-4алкил, С1-6алкил-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)амино-SO2-, Ar1-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил или C1-4алкилкарбонил-, где каждый из указанных С1-6алкил-SO2-, С1-4алкилоксикарбонила или C1-4алкилкарбонила- независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2;

каждый R15 и R16 независимо представляет водород, C1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонил- или C1-4алкилкарбонил-;

каждый R17 и R18 независимо представляет водород, C1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонил- или С1-4алкилкарбонил-;

каждый R19 и R20 независимо представляет водород, C1-4алкилкарбонил, C1-4алкилоксикарбонил- или C1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидрокси;

каждый R21 и R22 независимо представляет водород, Ar2 или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидрокси;

каждый R23 и R24 независимо представляет водород, С1-4алкилкарбонил, Het4 или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидрокси;

Het1 представляет пирролинил, пирролидинил, пирролил, оксазолил, изоксазолил или радикал формулы


где Ri представляет водород или C1-4алкил и о=1 или 2;

Het2 представляет морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;

Het3 представляет морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;

Het4 представляет пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;

Ar1 представляет фенил, необязательно замещенный С1-4алкилом; и

Ar2 представляет фенил, необязательно замещенный C1-4алкилом,

в качестве лекарственного средства при условии, что указанное соединение формулы (I) не является N-адамантан-2-ил-2-о-толилоксиацетамидом.

2. Применение по п.1, где

n=1, 2, 3 или 4;

Z представляет О, S, NR6, SO или SO2;

R1 представляет водород, циано, гидрокси или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном;

R2 представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилокси-;

R3 представляет водород, C1-4алкил, С1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2 и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;

R4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, C1-4алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет C1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;

R5 представляет водород, галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, С1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил,
-NR13R14 или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, С1-4алкилокси, или NR15R16, или R5 представляет C1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4 алкилокси или NR17R18;

R6 представляет водород или С1-4алкил;

каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил-;

каждый R13 и R14 независимо представляет водород, C1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-;

каждый R15 и R16 независимо представляет водород, C1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-; и

каждый R17 и R18 независимо представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил-,

при условии, что указанное соединение формулы (I) отличается от N-адамантан-2-ил-2-о-толилоксиацетамида.

3. Соединение формулы (I), его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы


где n=1, 2, 3 или 4;

Z представляет О, S, NR6, SO или SO2;

R1 представляет водород, циано, гидрокси или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном;

R2 представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилокси-;

R3 представляет водород, C1-4алкил, C1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2 и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или С1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;

R4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, C1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, C1-4алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет С1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;

R5 представляет галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4алкилоксикарбонил-, гидроксикарбонил-, Het1,
-NR13R14, -O-(С=O)-NR21R22, -O-(С=O)-C1-4алкил, карбонил-NR23R24 или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, С1-4алкилокси или NR15R16, или R5 представляет С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, С1-4алкилокси или NR17R18, или R5 представляет
-O-(С=O)-C1-4алкил, замещенный одним или несколькими Het3 или галогеновыми заместителями;

R6 представляет водород или С1-4алкил;

каждый R11 и R12 независимо представляет водород, С1-4алкил или C1-4алкилкарбонил-;

каждый R13 и R14 независимо представляет водород, C1-4алкил, C1-6алкил-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)амино-SO2-, Ar1-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил или C1-4алкилкарбонил, где каждый из указанных C1-6алкил-SO2-, С1-4алкилоксикарбонила или C1-4алкилкарбонила- независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2;

каждый R15 и R16 независимо представляет водород, C1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонил или С1-4алкилкарбонил-;

каждый R17 и R18 независимо представляет водород, С1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонил или C1-4алкилкарбонил-;

каждый R19 и R20 независимо представляет водород, C1-4алкилкарбонил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидрокси;

каждый R21 и R22 независимо представляет водород, Ar2 или C1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидрокси;

каждый R23 и R24 независимо представляет водород, С1-4алкилкарбонил, Het4 или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси;

Het1 представляет пирролинил, пирролидинил, пирролил, оксазолил, изоксазолил или радикал формулы


где Ri представляет водород или C1-4алкил и о=1 или 2;

Het2 представляет морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;

Het3 представляет морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;

Het4 представляет пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;

Ar1 представляет фенил, необязательно замещенный С1-4алкилом; и

Ar2 представляет фенил, необязательно замещенный C1-4алкилом.

4. Соединение по п.3, где

n=1, 2, 3 или 4;

Z представляет О, S, NR6, SO или SO2;

R1 представляет водород, циано, гидрокси или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном;

R2 представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилокси-;

R3 представляет водород, C1-4алкил, С1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;

R4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, С1-4алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет C1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;

R5 представляет галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, С1-4алкилоксикарбонил-, гидроксикарбонил, -NR13R14 или C1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR15R16, или R5 представляет C1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4 алкилокси или NR17R18;

R6 представляет водород или C1-4алкил;

каждый R11 и R12 независимо представляет водород, С1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-;

каждый R13 и R14 независимо представляет водород, С1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-;

каждый R15 и R16 независимо представляет водород, С1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-; и

каждый R17 и R18 независимо представляет водород, C1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-.

5. Соединение формулы (Ii)


его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

n=1, 2, 3 или 4;

R1 представляет водород, циано, гидрокси или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном;

R2 представляет водород, С1-4алкил или С1-4алкилокси-;

R3 представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2 и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;

R4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, C1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, C1-4алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет C1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;

R5 представляет водород, галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, С1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, Het1, -NR13R14, -О-(С=O)-NR21R22, -О-(С=O)-C1-4алкил, карбонил-NR23R24 или C1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, С1-4 алкилокси или NR15R16, или R5 представляет С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR17R18, или R5 представляет -О-(С=O)-С1-4алкил, замещенный одним или несколькими амино, гидрокси, Het3 или галогеновыми заместителями;

R6 представляет водород или С1-4алкил;

каждый R11 и R12 независимо представляет водород, С1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонил- или С1-4алкилкарбонил-;

каждый R13 и R14 независимо представляет водород, С1-4алкил, С1-6алкил-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)амино-SO2-, Ar1-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил-, C1-4алкилоксикарбонил или С1-4алкилкарбонил-, где каждый из указанных C1-6алкил-SO2-, C1-4алкилоксикарбонила или C1-4алкилкарбонила- независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2;

каждый R15 и R16 независимо представляет водород, C1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонил- или C1-4алкилкарбонил-;

каждый R17 и R18 независимо представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил- или C1-4алкилкарбонил-;

каждый R19 и R20 независимо представляет водород, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном или гидрокси;

каждый R21 и R22 независимо представляет водород, Ar2 или С1-4алкил, необязательно замещенный галогеном или гидрокси;

каждый R23 и R24 независимо представляет водород, C1-4алкилкарбонил, Het4 или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном или гидрокси;

Het1 представляет пирролинил, пирролидинил, пирролил, оксазолил, изоксазолил или радикал формулы


где Ri представляет водород или С1-4алкил и о=1 или 2;

Het2 представляет морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;

Het3 представляет морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;

Het4 представляет пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;

Ar1 представляет фенил, необязательно замещенный С1-4алкилом; и

Ar2 представляет фенил, необязательно замещенный С1-4алкилом,

при условии, что указанное соединение формулы (Ii) не представляет собой

ацетамид, N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2-[3-(трифторметил)фенокси]- (9CI);

ацетамид, 2-[4-(1-метилпропил)фенокси]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

бутанамид, 2-фенокси-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(2-бром-4-этилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2-(2,3,5-(триметилфенокси))- (9CI);

ацетамид, 2-(2,3-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(2,4-дибром-6-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(3,5-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(2-хлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-[4-(1,1-диметилэтил)фенокси]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-[(4-хлорфенил)тио]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-[5-метил-2-(1-метилэтил)фенокси]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(4-этилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(2,5-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(3,4-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(2,4-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(4-бром-2-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-[4-(1-метилэтил)фенокси]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(4-бром-2-хлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(4-хлор-3-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(4-метоксифенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

пропанамид, 2-(2,4-дихлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(2-бром-4-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(4-бром-3-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(2,4-дихлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-фенокси-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(4-бромфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(4-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(3-бромфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(4-хлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

ацетамид, 2-(3-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);

N-адамантан-2-ил-2-o-толилоксиацетамид или

N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2-бензофуранкарбоксамид.

6. Соединение по п.5, где

n=1, 2, 3 или 4;

R1 представляет водород, циано, гидрокси или С1-4алкил, необязательно замещенный галогеном;

R2 представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилокси-;

R3 представляет водород, C1-4алкил, C1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2 и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;

R4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, C1-4алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет С1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;

R5 представляет водород, галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил,
-NR13R14 или C1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, С1-4алкилокси или NR15R16, или R5 представляет С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, С1-4 алкилокси или NR17R18, в частности, R5 представляет галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4 алкилоксикарбонил-, гидроксикарбонил, NR13R14 или C1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR15R16, или R5 представляет C1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, С1-4алкилокси или NR17R18;

R6 представляет водород или С1-4алкил;

каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил-;

каждый R13 и R14 независимо представляет водород, C1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-;

каждый R15 и R16 независимо представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил-; и

каждый R17 и R18 независимо представляет водород, С1-4алкил или C1-4алкилкарбонил-,

при условии, что когда R5 представляет водород в указанном соединении формулы (Ii), то R1 и R2 представляют C1-4алкил.

7. Применение соединения формулы (I), его N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм


где n=1, 2, 3 или 4;

Z представляет О, S, NR6 или SO2;

R1 представляет водород или C1-4алкил;

R2 представляет водород или C1-4алкил;

R3 представляет водород, C1-4алкил, С1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;

R4 представляет водород, галоген, гидрокси, амино, -NR11R12, C1-4алкилокси-, C1-4алкилоксикарбонил-, гидроксикарбонил- или C1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя галогеновыми заместителями;

R5 представляет водород, галоген, амино, фенил, гидрокси, гидроксикарбонил, Het1, NR13R14, -О-(С=O)-C1-4 алкил, -карбонил-NR23R24, или R5 представляет С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из NR17R18, или R5 представляет -О-(С=O)-С1-4алкил, замещенный галогеном или Het3;

каждый R11 и R12 независимо представляет водород, С1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-;

каждый R13 и R14 независимо представляет водород, С1-4алкил, C1-6алкил-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)амино-SO2-, Ar1-SO2, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил или С1-4алкилкарбонил-, где каждый из указанных С1-6алкил-SO2-, C1-4алкилоксикарбонила или C1-4алкилкарбонила- независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2;

каждый R17 и R18 независимо представляет C1-4алкил;

каждый R19 и R20 независимо представляет водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси;

каждый R21 и R22 независимо представляет водород или Ar2;

каждый R23 и R24 независимо представляет водород или Het4;

Het1 представляет радикал формулы


где Ri представляет водород или C1-4алкил и о=1 или 2;

Het2 представляет морфолинил;

Het3 представляет морфолинил;

Het4 представляет пиперидинил;

каждый Ar1 и Ar2 независимо представляет фенил, необязательно замещенный C1-4алкилом,

в качестве лекарственного средства при условии, что указанное соединение формулы (I) не является N-адамантан-2-ил-2-о-толилоксиацетамидом.

8. Применение соединения формулы (I), его N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм


где n=1, 2, 3 или 4;

Z представляет О, S или SO2;

R1 представляет водород или C1-4алкил;

R2 представляет водород или C1-4алкил;

R3 представляет водород, C1-4алкил, С1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;

R4 представляет водород, гидрокси, амино, -NR11R12, C1-4алкилокси- или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя галогеновыми заместителями;

R5 представляет водород или гидрокси; и

каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-,

в качестве лекарственного средства при условии, что указанное соединение формулы (I) не является N-адамантан-2-ил-2-о-толилоксиацетамидом.

9. Соединение формулы (I), его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы


где n=1, 2, 3 или 4;

Z представляет О;

R1 представляет водород или С1-4алкил;

R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;

R4 представляет водород, галоген, гидрокси, C1-4алкилокси- или С1-4алкил; и

R5 представляет водород, амино или гидрокси,

при условии, что указанное соединение формулы (I) не является N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2-бензофуранкарбоксамидом.

10. Соединение по п.9, где

n=1, 2, 3 или 4;

R1 представляет водород;

R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;

R4 представляет водород, галоген, гидрокси, C1-4алкилокси- или С1-4алкил; и

R5 представляет водород или гидрокси.

11. Соединение формулы (I), его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы


где n=1, 2 или 3;

R1 представляет С1-4алкил;

R2 представляет C1-4алкил;

R3 представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилокси;

R4 представляет водород, галоген, -NR11R12, C1-4алкилокси-, С1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя галогеновыми заместителями;

R5 представляет водород, галоген, амино, фенил, гидрокси, гидроксикарбонил, Het1, -NR13R14, -О-(С=O)-NR21R22, -O-(C=O)-C1-4алкил, -карбонил-NR23R24 или С1-4алкилокси, необязательно замещенный NR17R18, или R5 представляет -О-(С=O)-С1-4алкил, замещенный одним или несколькими Het3 или галогеновыми заместителями;

каждый R11 и R12 независимо представляет водород, С1-4алкил или C1-4алкилкарбонил;

каждый R13 и R14 независимо представляет водород, C1-4алкил, С1-6алкил-SO2-, моно- или ди(С1-4алкил)амино-SO2-, Ar1-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил-, C1-4алкилоксикарбонил или C1-4алкилкарбонил-, где каждый из указанных С1-6алкил-SO2-, С1-4алкилоксикарбонила или C1-4алкилкарбонила- независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2;

каждый R17 и R18 независимо представляет водород или С1-4алкил;

каждый R19 и R20 независимо представляет водород или C1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси;

каждый R21 и R22 независимо представляет водород или Ar2;

каждый R23 и R24 независимо представляет водород или Het4;

Het2 представляет морфолинил;

Het3 представляет морфолинил;

Het4 представляет пиперидинил;

Ar1 представляет фенил, замещенный C1-4алкилом; и

Ar2 представляет фенил, замещенный C1-4алкилом;

Z представляет О.

12. Соединение по п.11, где

n=1 или 2;

R1 представляет C1-4алкил;

R2 представляет С1-4алкил;

R3 представляет водород;

R4 представляет водород, галоген, -NR11R12, С1-4алкилокси- или С1-4алкил;

R5 представляет водород или гидрокси; и

каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4алкил или С1-4алкилкарбонил.

13. Применение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из

2,3-дигидро-N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-1,4-бензодиоксин-2-карбоксамида,

N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(2-метилфенокси)пропанамида,

N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(4-метилфенокси)пропанамида,

2-(3,5-диметилфенокси)-N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропанамида,

N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-3-метил-2-бензофуранкарбоксамида,

3,4-дигидро-N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамида,

2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропанамида,

2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5-метансульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропионамида,

2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5-(диметиламино)сульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропионамида,

2-(4-хлорфенокси)-N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропионамида,

N-[(1R,3S)-5-(диметиламино)сульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропионамида,

N-[(1R,3S)-5-метансульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропионамида,

N-[(1R,3S)-5-аминотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-(2-хлорфенокси)-2-метилпропионамида,

N-[(1R,3S)-5-аминотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(2-трифторметилфенокси)пропионамида,

N-[(1R,3S)-5-этансульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропионамида,

(3R,5S)-4-[2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2-метилпропиониламино]трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоновой кислоты,

N-[(1R,3S)-5-аминотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2-метилпропионамида,

2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2-метил-N-[(1R,3S)-5-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]пропионамида,

2-(3-бромфенокси)-2-метил-N-[(1R,3S)-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]пропионамида,

2-(3-бромфенокси)-N-[(1R,3S)-5-метансульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропионамида или

2-(4-хлорфенокси)-N-[(1R,3S)-5-метансульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропионамида.

14. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента эффективное ингибирующее 11b-HSD1 количество соединения по любому из пп.1-13.

15. Способ получения фармацевтической композиции по п.14, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель смешивают непосредственно с эффективным ингибирующим 11b-HSD1 количеством соединения по любому из пп.1-13.

16. Применение соединения по любому из пп.3, 4, 5, 6, 9, 10, 11 или 12 в качестве лекарственного средства.

17. Применение соединения по любому из пп.1-13 для изготовления лекарственного средства для лечения патологических состояний, связанных с избыточным образованием кортизола, таких как, например, ожирение, диабет, связанные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания, деменция, когнитивные нарушения, остеопороз, стресс и глаукома.

18. Применение соединения по любому из пп.1-13 в комбинации с противогипертензивным средством для изготовления лекарственного средства для лечения резистентности к инсулину, дислипидемии, ожирения и гипертензии.

19. Применение соединения по любому из пп.1-13 в комбинации с агонистом глюкокортикоидных рецепторов для изготовления лекарственного средства для уменьшения нежелательных побочных эффектов, возникающих во время лечения агонистами глюкокортикоидных рецепторов, и для лечения некоторых форм рака, заболеваний и расстройств, компонентом которых является воспаление.


наверх