(57) 1. Применение соединения формулы (I)
его N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, где
n=1, 2, 3 или 4;
Z представляет О, S, NR6, SO или SO2;
R1 представляет водород, циано, гидрокси или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном;
R2 представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилокси-;
R3 представляет водород, С1-4алкил, C1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;
R4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, C1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, С1-4алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет C1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;
R5 представляет водород, галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4алкилоксикарбонил-, гидроксикарбонил-, Het1, -NR13R14, -О-(C=O)-NR21R22, -O-(С=O)-С1-4алкил, карбонил-NR23R24 или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR15R16, или R5 представляет C1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR17R18, или R5 представляет -О-(С=O)-C1-4алкил, замещенный одним или несколькими амино, гидрокси, Het3 или галогеновыми заместителями;
R6 представляет водород или С1-6алкил;
каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонил- или C1-4алкилкарбонил-;
каждый R13 и R14 независимо представляет водород, C1-4алкил, С1-6алкил-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)амино-SO2-, Ar1-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил или C1-4алкилкарбонил-, где каждый из указанных С1-6алкил-SO2-, С1-4алкилоксикарбонила или C1-4алкилкарбонила- независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2;
каждый R15 и R16 независимо представляет водород, C1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонил- или C1-4алкилкарбонил-;
каждый R17 и R18 независимо представляет водород, C1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонил- или С1-4алкилкарбонил-;
каждый R19 и R20 независимо представляет водород, C1-4алкилкарбонил, C1-4алкилоксикарбонил- или C1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидрокси;
каждый R21 и R22 независимо представляет водород, Ar2 или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидрокси;
каждый R23 и R24 независимо представляет водород, С1-4алкилкарбонил, Het4 или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидрокси;
Het1 представляет пирролинил, пирролидинил, пирролил, оксазолил, изоксазолил или радикал формулы
где Ri представляет водород или C1-4алкил и о=1 или 2;
Het2 представляет морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;
Het3 представляет морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;
Het4 представляет пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;
Ar1 представляет фенил, необязательно замещенный С1-4алкилом; и
Ar2 представляет фенил, необязательно замещенный C1-4алкилом,
в качестве лекарственного средства при условии, что указанное соединение формулы (I) не является N-адамантан-2-ил-2-о-толилоксиацетамидом.
2. Применение по п.1, где
n=1, 2, 3 или 4;
Z представляет О, S, NR6, SO или SO2;
R1 представляет водород, циано, гидрокси или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном;
R2 представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилокси-;
R3 представляет водород, C1-4алкил, С1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2 и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;
R4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, C1-4алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет C1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;
R5 представляет водород, галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, С1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, -NR13R14 или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, С1-4алкилокси, или NR15R16, или R5 представляет C1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4 алкилокси или NR17R18;
R6 представляет водород или С1-4алкил;
каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил-;
каждый R13 и R14 независимо представляет водород, C1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-;
каждый R15 и R16 независимо представляет водород, C1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-; и
каждый R17 и R18 независимо представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил-,
при условии, что указанное соединение формулы (I) отличается от N-адамантан-2-ил-2-о-толилоксиацетамида.
3. Соединение формулы (I), его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы
где n=1, 2, 3 или 4;
Z представляет О, S, NR6, SO или SO2;
R1 представляет водород, циано, гидрокси или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном;
R2 представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилокси-;
R3 представляет водород, C1-4алкил, C1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2 и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или С1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;
R4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, C1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, C1-4алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет С1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;
R5 представляет галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4алкилоксикарбонил-, гидроксикарбонил-, Het1, -NR13R14, -O-(С=O)-NR21R22, -O-(С=O)-C1-4алкил, карбонил-NR23R24 или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, С1-4алкилокси или NR15R16, или R5 представляет С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, С1-4алкилокси или NR17R18, или R5 представляет -O-(С=O)-C1-4алкил, замещенный одним или несколькими Het3 или галогеновыми заместителями;
R6 представляет водород или С1-4алкил;
каждый R11 и R12 независимо представляет водород, С1-4алкил или C1-4алкилкарбонил-;
каждый R13 и R14 независимо представляет водород, C1-4алкил, C1-6алкил-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)амино-SO2-, Ar1-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил или C1-4алкилкарбонил, где каждый из указанных C1-6алкил-SO2-, С1-4алкилоксикарбонила или C1-4алкилкарбонила- независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2;
каждый R15 и R16 независимо представляет водород, C1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонил или С1-4алкилкарбонил-;
каждый R17 и R18 независимо представляет водород, С1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонил или C1-4алкилкарбонил-;
каждый R19 и R20 независимо представляет водород, C1-4алкилкарбонил или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидрокси;
каждый R21 и R22 независимо представляет водород, Ar2 или C1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидрокси;
каждый R23 и R24 независимо представляет водород, С1-4алкилкарбонил, Het4 или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси;
Het1 представляет пирролинил, пирролидинил, пирролил, оксазолил, изоксазолил или радикал формулы
где Ri представляет водород или C1-4алкил и о=1 или 2;
Het2 представляет морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;
Het3 представляет морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;
Het4 представляет пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;
Ar1 представляет фенил, необязательно замещенный С1-4алкилом; и
Ar2 представляет фенил, необязательно замещенный C1-4алкилом.
4. Соединение по п.3, где
n=1, 2, 3 или 4;
Z представляет О, S, NR6, SO или SO2;
R1 представляет водород, циано, гидрокси или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном;
R2 представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилокси-;
R3 представляет водород, C1-4алкил, С1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;
R4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, С1-4алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет C1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;
R5 представляет галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, С1-4алкилоксикарбонил-, гидроксикарбонил, -NR13R14 или C1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR15R16, или R5 представляет C1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4 алкилокси или NR17R18;
R6 представляет водород или C1-4алкил;
каждый R11 и R12 независимо представляет водород, С1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-;
каждый R13 и R14 независимо представляет водород, С1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-;
каждый R15 и R16 независимо представляет водород, С1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-; и
каждый R17 и R18 независимо представляет водород, C1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-.
5. Соединение формулы (Ii)
его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где
n=1, 2, 3 или 4;
R1 представляет водород, циано, гидрокси или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном;
R2 представляет водород, С1-4алкил или С1-4алкилокси-;
R3 представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2 и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;
R4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, C1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, C1-4алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет C1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;
R5 представляет водород, галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, С1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, Het1, -NR13R14, -О-(С=O)-NR21R22, -О-(С=O)-C1-4алкил, карбонил-NR23R24 или C1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, С1-4 алкилокси или NR15R16, или R5 представляет С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR17R18, или R5 представляет -О-(С=O)-С1-4алкил, замещенный одним или несколькими амино, гидрокси, Het3 или галогеновыми заместителями;
R6 представляет водород или С1-4алкил;
каждый R11 и R12 независимо представляет водород, С1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонил- или С1-4алкилкарбонил-;
каждый R13 и R14 независимо представляет водород, С1-4алкил, С1-6алкил-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)амино-SO2-, Ar1-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил-, C1-4алкилоксикарбонил или С1-4алкилкарбонил-, где каждый из указанных C1-6алкил-SO2-, C1-4алкилоксикарбонила или C1-4алкилкарбонила- независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2;
каждый R15 и R16 независимо представляет водород, C1-4алкил, C1-4алкилоксикарбонил- или C1-4алкилкарбонил-;
каждый R17 и R18 независимо представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил- или C1-4алкилкарбонил-;
каждый R19 и R20 независимо представляет водород, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном или гидрокси;
каждый R21 и R22 независимо представляет водород, Ar2 или С1-4алкил, необязательно замещенный галогеном или гидрокси;
каждый R23 и R24 независимо представляет водород, C1-4алкилкарбонил, Het4 или C1-4алкил, необязательно замещенный галогеном или гидрокси;
Het1 представляет пирролинил, пирролидинил, пирролил, оксазолил, изоксазолил или радикал формулы
где Ri представляет водород или С1-4алкил и о=1 или 2;
Het2 представляет морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;
Het3 представляет морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;
Het4 представляет пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тиоморфолинил или пирролидинил;
Ar1 представляет фенил, необязательно замещенный С1-4алкилом; и
Ar2 представляет фенил, необязательно замещенный С1-4алкилом,
при условии, что указанное соединение формулы (Ii) не представляет собой
ацетамид, N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2-[3-(трифторметил)фенокси]- (9CI);
ацетамид, 2-[4-(1-метилпропил)фенокси]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
бутанамид, 2-фенокси-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(2-бром-4-этилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2-(2,3,5-(триметилфенокси))- (9CI);
ацетамид, 2-(2,3-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(2,4-дибром-6-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(3,5-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(2-хлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-[4-(1,1-диметилэтил)фенокси]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-[(4-хлорфенил)тио]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-[5-метил-2-(1-метилэтил)фенокси]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(4-этилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(2,5-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(3,4-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(2,4-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(4-бром-2-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(4-бром-3,5-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-[4-(1-метилэтил)фенокси]-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(4-бром-2-хлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(4-хлор-3-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(4-метоксифенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
пропанамид, 2-(2,4-дихлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(2-бром-4-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(4-хлор-3,5-диметилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(4-бром-3-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(2,4-дихлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-фенокси-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(4-бромфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(4-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(3-бромфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(4-хлорфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
ацетамид, 2-(3-метилфенокси)-N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил- (9CI);
N-адамантан-2-ил-2-o-толилоксиацетамид или
N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2-бензофуранкарбоксамид.
6. Соединение по п.5, где
n=1, 2, 3 или 4;
R1 представляет водород, циано, гидрокси или С1-4алкил, необязательно замещенный галогеном;
R2 представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилокси-;
R3 представляет водород, C1-4алкил, C1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2 и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;
R4 представляет водород, галоген, гидрокси, циано, амино, NR11R12, C1-4алкилокси-, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена, или R4 представляет С1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидрокси и галогена;
R5 представляет водород, галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, -NR13R14 или C1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, С1-4алкилокси или NR15R16, или R5 представляет С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, С1-4 алкилокси или NR17R18, в частности, R5 представляет галоген, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4 алкилоксикарбонил-, гидроксикарбонил, NR13R14 или C1-4алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR15R16, или R5 представляет C1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, С1-4алкилокси или NR17R18;
R6 представляет водород или С1-4алкил;
каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил-;
каждый R13 и R14 независимо представляет водород, C1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-;
каждый R15 и R16 независимо представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил-; и
каждый R17 и R18 независимо представляет водород, С1-4алкил или C1-4алкилкарбонил-,
при условии, что когда R5 представляет водород в указанном соединении формулы (Ii), то R1 и R2 представляют C1-4алкил.
7. Применение соединения формулы (I), его N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм
где n=1, 2, 3 или 4;
Z представляет О, S, NR6 или SO2;
R1 представляет водород или C1-4алкил;
R2 представляет водород или C1-4алкил;
R3 представляет водород, C1-4алкил, С1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;
R4 представляет водород, галоген, гидрокси, амино, -NR11R12, C1-4алкилокси-, C1-4алкилоксикарбонил-, гидроксикарбонил- или C1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя галогеновыми заместителями;
R5 представляет водород, галоген, амино, фенил, гидрокси, гидроксикарбонил, Het1, NR13R14, -О-(С=O)-C1-4 алкил, -карбонил-NR23R24, или R5 представляет С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из NR17R18, или R5 представляет -О-(С=O)-С1-4алкил, замещенный галогеном или Het3;
каждый R11 и R12 независимо представляет водород, С1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-;
каждый R13 и R14 независимо представляет водород, С1-4алкил, C1-6алкил-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)амино-SO2-, Ar1-SO2, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил или С1-4алкилкарбонил-, где каждый из указанных С1-6алкил-SO2-, C1-4алкилоксикарбонила или C1-4алкилкарбонила- независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2;
каждый R17 и R18 независимо представляет C1-4алкил;
каждый R19 и R20 независимо представляет водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси;
каждый R21 и R22 независимо представляет водород или Ar2;
каждый R23 и R24 независимо представляет водород или Het4;
Het1 представляет радикал формулы
где Ri представляет водород или C1-4алкил и о=1 или 2;
Het2 представляет морфолинил;
Het3 представляет морфолинил;
Het4 представляет пиперидинил;
каждый Ar1 и Ar2 независимо представляет фенил, необязательно замещенный C1-4алкилом,
в качестве лекарственного средства при условии, что указанное соединение формулы (I) не является N-адамантан-2-ил-2-о-толилоксиацетамидом.
8. Применение соединения формулы (I), его N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм
где n=1, 2, 3 или 4;
Z представляет О, S или SO2;
R1 представляет водород или C1-4алкил;
R2 представляет водород или C1-4алкил;
R3 представляет водород, C1-4алкил, С1-4алкилокси- или R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;
R4 представляет водород, гидрокси, амино, -NR11R12, C1-4алкилокси- или С1-4алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя галогеновыми заместителями;
R5 представляет водород или гидрокси; и
каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4алкил или С1-4алкилкарбонил-,
в качестве лекарственного средства при условии, что указанное соединение формулы (I) не является N-адамантан-2-ил-2-о-толилоксиацетамидом.
9. Соединение формулы (I), его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы
где n=1, 2, 3 или 4;
Z представляет О;
R1 представляет водород или С1-4алкил;
R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-СН2- (а), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;
R4 представляет водород, галоген, гидрокси, C1-4алкилокси- или С1-4алкил; и
R5 представляет водород, амино или гидрокси,
при условии, что указанное соединение формулы (I) не является N-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-2-бензофуранкарбоксамидом.
10. Соединение по п.9, где
n=1, 2, 3 или 4;
R1 представляет водород;
R3 в комбинации с R2 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из группы, состоящей из -O-CH2- (a), -NR7-CH2- (b), -(CR8R9)m- (с) и -CR10= (d), где m представляет 1 или 2, и каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо выбран из водорода или C1-4алкила; причем когда R3 в комбинации с R2 вместе образуют -CR10=, R1 представляет связь;
R4 представляет водород, галоген, гидрокси, C1-4алкилокси- или С1-4алкил; и
R5 представляет водород или гидрокси.
11. Соединение формулы (I), его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы
где n=1, 2 или 3;
R1 представляет С1-4алкил;
R2 представляет C1-4алкил;
R3 представляет водород, C1-4алкил или C1-4алкилокси;
R4 представляет водород, галоген, -NR11R12, C1-4алкилокси-, С1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или, когда возможно, двумя или тремя галогеновыми заместителями;
R5 представляет водород, галоген, амино, фенил, гидрокси, гидроксикарбонил, Het1, -NR13R14, -О-(С=O)-NR21R22, -O-(C=O)-C1-4алкил, -карбонил-NR23R24 или С1-4алкилокси, необязательно замещенный NR17R18, или R5 представляет -О-(С=O)-С1-4алкил, замещенный одним или несколькими Het3 или галогеновыми заместителями;
каждый R11 и R12 независимо представляет водород, С1-4алкил или C1-4алкилкарбонил;
каждый R13 и R14 независимо представляет водород, C1-4алкил, С1-6алкил-SO2-, моно- или ди(С1-4алкил)амино-SO2-, Ar1-SO2-, моно- или ди(C1-4алкил)аминокарбонил-, C1-4алкилоксикарбонил или C1-4алкилкарбонил-, где каждый из указанных С1-6алкил-SO2-, С1-4алкилоксикарбонила или C1-4алкилкарбонила- независимо и необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C1-4 алкилоксикарбонила, NR19R20 и Het2;
каждый R17 и R18 независимо представляет водород или С1-4алкил;
каждый R19 и R20 независимо представляет водород или C1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси;
каждый R21 и R22 независимо представляет водород или Ar2;
каждый R23 и R24 независимо представляет водород или Het4;
Het2 представляет морфолинил;
Het3 представляет морфолинил;
Het4 представляет пиперидинил;
Ar1 представляет фенил, замещенный C1-4алкилом; и
Ar2 представляет фенил, замещенный C1-4алкилом;
Z представляет О.
12. Соединение по п.11, где
n=1 или 2;
R1 представляет C1-4алкил;
R2 представляет С1-4алкил;
R3 представляет водород;
R4 представляет водород, галоген, -NR11R12, С1-4алкилокси- или С1-4алкил;
R5 представляет водород или гидрокси; и
каждый R11 и R12 независимо представляет водород, C1-4алкил или С1-4алкилкарбонил.
13. Применение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из
2,3-дигидро-N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-1,4-бензодиоксин-2-карбоксамида,
N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(2-метилфенокси)пропанамида,
N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(4-метилфенокси)пропанамида,
2-(3,5-диметилфенокси)-N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропанамида,
N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-3-метил-2-бензофуранкарбоксамида,
3,4-дигидро-N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамида,
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропанамида,
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5-метансульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропионамида,
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[(1R,3S)-5-(диметиламино)сульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропионамида,
2-(4-хлорфенокси)-N-[(1R,3S)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропионамида,
N-[(1R,3S)-5-(диметиламино)сульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропионамида,
N-[(1R,3S)-5-метансульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропионамида,
N-[(1R,3S)-5-аминотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-(2-хлорфенокси)-2-метилпропионамида,
N-[(1R,3S)-5-аминотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(2-трифторметилфенокси)пропионамида,
N-[(1R,3S)-5-этансульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метил-2-(3-трифторметилфенокси)пропионамида,
(3R,5S)-4-[2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2-метилпропиониламино]трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоновой кислоты,
N-[(1R,3S)-5-аминотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2-метилпропионамида,
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2-метил-N-[(1R,3S)-5-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]пропионамида,
2-(3-бромфенокси)-2-метил-N-[(1R,3S)-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]пропионамида,
2-(3-бромфенокси)-N-[(1R,3S)-5-метансульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропионамида или
2-(4-хлорфенокси)-N-[(1R,3S)-5-метансульфониламинотрицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил]-2-метилпропионамида.
14. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента эффективное ингибирующее 11b-HSD1 количество соединения по любому из пп.1-13.
15. Способ получения фармацевтической композиции по п.14, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель смешивают непосредственно с эффективным ингибирующим 11b-HSD1 количеством соединения по любому из пп.1-13.
16. Применение соединения по любому из пп.3, 4, 5, 6, 9, 10, 11 или 12 в качестве лекарственного средства.
17. Применение соединения по любому из пп.1-13 для изготовления лекарственного средства для лечения патологических состояний, связанных с избыточным образованием кортизола, таких как, например, ожирение, диабет, связанные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания, деменция, когнитивные нарушения, остеопороз, стресс и глаукома.
18. Применение соединения по любому из пп.1-13 в комбинации с противогипертензивным средством для изготовления лекарственного средства для лечения резистентности к инсулину, дислипидемии, ожирения и гипертензии.
19. Применение соединения по любому из пп.1-13 в комбинации с агонистом глюкокортикоидных рецепторов для изготовления лекарственного средства для уменьшения нежелательных побочных эффектов, возникающих во время лечения агонистами глюкокортикоидных рецепторов, и для лечения некоторых форм рака, заболеваний и расстройств, компонентом которых является воспаление.
|