Бюллетень ЕАПВ "Изобретения (евразийские заявки и евразийские патенты)"
Бюллетень 4´2009

7. Соединение по п.1, которое представляет 5-фтор-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксопентановую кислоту (Iii).

8. Соединение следующей формулы (1a):


в которой А, В, R, R1, R2 и X имеют значения, определенные в п.1.

9. Соединение по п.8, которое представляет (3S)-5-фтор-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксопентановую кислоту (Iii-1).

10. Способ получения соединения (Iii-1), определенного в п.9, который включает стадии растворения смеси (3S)-5-фтор-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксопентановой кислоты и (3R)-5-фтор-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксопентановой кислоты в метил-трет-бутиловом эфире, добавления небольшого количества кристаллической (3S)-5-фтор-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксопентановой кислоты в качестве затравки с получением кристаллов и перекристаллизации данных кристаллов из системы растворителей этилацетат/н-гексан.

11. Терапевтическая композиция для предотвращения воспаления и апоптоза, содержащая ингибирующее каспазу соединение формулы (1), его соль или стереоизомер, определенные в п.1, в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

12. Композиция по п.11 для предотвращения воспаления и апоптоза с целью лечения деменции, мозгового инсульта, повреждения мозга в результате СПИДа, диабета, язвы желудка, церебрального нарушения в результате гепатита, индуцированных гепатитом заболеваний печени, острого гепатита, скоротечной печеночной недостаточности, цирроза печени, сепсиса, отторжения органа при трансплантации, ревматоидного артрита или апоптоза клеток сердца в результате ишемических заболеваний сердца.

13. Композиция по п.11 для предотвращения воспаления и апоптоза с целью лечения острого гепатита или цирроза печени.

14. Композиция по п.11 для предотвращения воспаления и апоптоза с целью лечения ревматоидного артрита.

15. Композиция по п.11, которую изготавливают в виде препарата для перорального введения, инъекционного препарата или пластыря.

16. Композиция по п.11, содержащая соединение (Iii), определенное в п.7, в качестве активного ингредиента.

17. Композиция по п.11, содержащая соединение (Iii-1), определенное в п.9, в качестве активного ингредиента.

18. Способ получения терапевтической композиции для предотвращения воспаления и апоптоза, определенной в п.11, включающий смешивание ингибирующего каспазу соединения формулы (1), его соли или стереоизомера, определенных в п.1, с фармацевтически приемлемым носителем.

19. Способ предотвращения воспаления или апоптоза, включающий введение эффективного количества ингибирующего каспазу соединения формулы (1), его соли или стереоизомера, определенных в п.1, пациенту, страдающему от воспаления и апоптоза.

20. Применение ингибирующего каспазу соединения формулы (1), его соли или стереоизомера, определенных в п.1, для предотвращения воспаления и апоптоза.

(11)

 012080 (13) B1 Разделы: A B C D E F G H

(21)

 200600465

(22)

 2004.08.26

(51)

 C07D 261/04 (2006.01)

(31)

 10-2003-0059451

(32)

 2003.08.27

(33)

 KR

(43)

 2006.08.25

(86)

 PCT/KR2004/002139

(87)

 WO 2005/021516 2005.03.10

(71)(73)

 ЭЛ ДЖИ ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЛТД. (KR)

(72)

 Чанг Хие-Киунг, Ох Йеонг-Соо, Парк Чеол-Вон, Дзанг Йонг-Дзин, Парк Тае-Кио, Ким Сунг-Суб, Ким Мин-Дзунг, Парк Ми-Дзеонг, Парк Дзунг-Гиу, Парк Хее-Донг, Мин Киеонг-Сик, Ли Тае-Соо, Ли Санг-Киун, Ким Соо-Хиеон, Дзеонг Хее-Киунг, Ли Сун-Хва, Ким Хва-Донг, Ким Ае-Ри, Парк Ки-Соок, Шин Хиун-Ик, Чой Хиеонг-Воок, Ли Киу-Воонг, Ли Дзае-Хоон, Хео Тае-Хо, Ким Хо-Дзун, Квон Тае-Сик (KR)

(74)

 Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)

(54)

 ИНГИБИТОРЫ КАСПАЗЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ИЗОКСАЗОЛИНОВЫЙ ЦИКЛ

(57) 1. Соединение следующей формулы (1)


в которой

I) R представляет H,

II) R1 представляет остаток боковой цепи любой из природных аминокислот;

и соединение формулы (1) может находиться в форме конкретного диастереомера или их смесей, когда атом углерода, с которым связан R1, становится стереоцентром за счет R1-группы; или соединение формулы (1) может иметь защитную группу в виде эфира (-CO2R3, где R3 представляет -SAC), или может находиться в виде фармацевтически приемлемой соли, когда R1 является остатком боковой цепи аминокислоты, содержащим карбоксильную группу; или соединение формулы (1) может также находиться в виде фармацевтически приемлемой соли, когда R1 является остатком боковой цепи аминокислоты, содержащим основную группу,

III) R2 представляет H, -SAC, -SCAC или -SAC-Ar; и соединение формулы (1) может находиться в форме конкретного диастереомера или их смесей, когда атом углерода, с которым связан R2, становится стереоцентром за счет R2-группы;

IV) А представляет -(CH2)n- (n=0-4) или -О-(CH2)n- (n=0-4),

V) В представляет -Ar и

VI) X представляет -C(=O)CH2OR11, где R11 является -SAC, -SCAC, -Ar или -SAC-Ar; -С(=O)CH2OC(=O)R12, где R12 является -SAC, -SCAC, -Ar или -SAC-Ar; -CH=CH-CO2R13, где R13 является -SAC, -SCAC, -Ar или -SAC-Ar; -CH=CH-SO2R14, где R14 является -SAC, -SCAC, -Ar или -SAC-Ar; -С(=O)CH=CH2 или -COCH2-W, где W представляет -F, -Cl, -Br, -I, или имеет следующие формулы:


в которых

Y представляет H или CF3,

R24 представляет H, -SAC, -SAC-Ar или -Ar, его соль или стереоизомер, причем SAC означает углеводород, имеющий 1-8 атомов углерода; SCAC означает циклический радикал, имеющий 3-10 атомов углерода; -Ar включает ароматическую и гетероароматическую группы, где ароматическая группа означает 5-15-членный одиночный или конденсированный ненасыщенный цикл, а гетероароматическая группа означает 5-15-членный одиночный или конденсированный ненасыщенный цикл, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота; и SAC-Ar означает линейный или разветвленный алкил, имеющий 1-8 атомов углерода и замещенный группой -Ar.

2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет -CH2COOH или -CH2COOR3 (R3=SAC).

3. Соединение по п.1, в котором R2 представляет H или -SAC.

4. Соединение по п.1, в котором X представляет -С(=O)CH2OAr, -С(=O)CH2OC(=O)Ar или -COCH2-W, где W представляет -F, -Cl, -Br или -I.

5. Соединение по п.1, в котором

I) R представляет H,

II) R1 представляет -CH2COOH или -CH2COOR3 (R3=SAC),

III) R2 представляет H или -SAC,

IV) А представляет -(CH2)n- (n=0-4) или -O-(CH2)n- (n=0-4),

V) В представляет -Ar и

VI) X представляет -COCH2F, -COCH2Cl, -COCH2Br, -COCH2I, -COCH2OAr или -COCH2OCOAr.

6. Соединение по п.1, которое выбрано из следующей группы, состоящей из:

(1) (3S)-5-[(2,6-дихлорбензоил)окси]-3-({[5-метил-3-фенил-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-ок­сопентановой кислоты (Iaa);

(2) (3S)-3-({[5-метил-3-фенил-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксо-5-феноксипентановой кисло­ты (Ibb);

(3) (3S)-3-({[5-этил-3-фенил-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксо-5-(2,3,5,6-тетрафторфенокси) пентановой кислоты (Icc);

(4) (3S)-3-({[5-этил-3-(1-нафтил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксо-5-(2,3,5,6-тетрафторфе­нокси)пентановой кислоты (Idd);

(5) (3S)-3-({[5-этил-3-(2-нафтил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксо-5-(2,3,5,6-тетрафторфе­нокси)пентановой кислоты (Iee);

(6) (3S)-3-({[5-этил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксо-5-(2,3,5,6-тетра­фторфенокси)пентановой кислоты (Iff);

(7) 3-({[5-этил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Igg);

(8) этил 3-({[5-этил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентаноата (Ihh);

(9) 5-фтор-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксопен­тановой кислоты (Iii);

(10) 3-({[5-этил-3-(4-хинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентановой кисло­ты (Ijj);

(11) 3-({[3-(бензотиофен-2-ил)-5-этил-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Ikk);

(12) (3S)-3-({[3-(l,3-диметил-1Н-индол-2-ил)-5-этил-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксо-5-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)пентановой кислоты (Ill);

(13) 3-({[3-(1,3-диметил-1Н-индол-2-ил)-5-этил-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопен­тановой кислоты (Imm);

(14) (3S)-3-({[5-этил-3-(1-нафтилметил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксо-5-(2,3,5,6-тетра­фторфенокси)пентановой кислоты (Inn);

(15) (3S)-5-[(2,6-дихлорбензоил)окси]-3-[({5-этил-3-[2-(1-нафтил)этил]-4,5-дигидро-5-изоксазолил}карбонил) амино]-4-оксопентановой кислоты (Ioo);

(16) (3S)-3-[({5-этил-3-[(1-нафтилокси)метил]-4,5-дигидро-5-изоксазолил}карбонил)амино]-4-оксо-5-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)пентановой кислоты (Ipp);

(17) (3S)-3-{[(3-{[(4-хлор-1-нафтил)окси]метил}-5-этил-4,5-дигидро-5-изоксазолил)карбонил]амино}-4-оксо-5-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)пентановой кислоты (Iqq);

(18) (3S,4E)-6-этокси-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-6-оксо-4-гексеновой кислоты (Irr);

(19) (3S,4E)-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-(метил­сульфонил)-4-пентеновой кислоты (Iss);

(20) 5-фтор-3-({[(5S)-3-(1-изохинолинил)-5-пропил-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксопен­тановой кислоты (Itt);

(21) 3-({[(5S)-5-этил-3-(1-нафтил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Iuu);

(22) 3-({[(5S)-5-этил-3-(2-хинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Ivv);

(23) 3-({[(5R)-5-этил-3-(3-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопента­новой кислоты (Iww);

(24) 3-({[5-этил-3-(8-хинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Ixx);

(25) 3-({[5-этил-3-(3-хинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентановой кисло­ты (Iyy);

(26) 5-фтор-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(2-хинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксопента­новой кислоты (Izz);

(27) 3-({[5-этил-3-(2-изопропилфенил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Iaa1);

(28) 3-[({3-[3-(трет-бутил)фенил]-5-этил-4,5-дигидро-5-изоксазолил}карбонил)амино]-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Iaa2);

(29) 3-[({3-[4-(трет-бутил)фенил]-5-этил-4,5-дигидро-5-изоксазолил}карбонил)амино]-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Iaa3);

(30) 5-фтор-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(2-изопропилфенил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксо­пентановой кислоты (Iaa4);

(31) 3-[({(5R)-3-[3-(трет-бутил)фенил]-5-изопропил-4,5-дигидро-5-изоксазолил}карбонил)амино]-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Iaa5);

(32) 3-{[(3-[1,1'-бифенил]-3-ил-5-изопропил-4,5-дигидро-5-изоксазолил)карбонил]амино}-5-фтор-4-оксопен­тановой кислоты (Iaa6);

(33) 3-({[5-этил-3-(2-пиридинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Iaa7);

(34) 3-[({3-[4-(трет-бутил)-2-пиридинил]-5-этил-4,5-дигидро-5-изоксазолил}карбонил)амино]-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Iaa8);

(35) 3-[({(5R)-3-[4-(трет-бутил)-2-пиридинил]-5-изопропил-4,5-дигидро-5-изоксазолил}карбонил)амино]-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Iaa9);

(36) 3-({[5-этил-3-(4-изобутил-2-пиридинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксо­пентановой кислоты (Iaa10);

(37) 3-({[3-(4-ацетил-2-пиридинил)-5-этил-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопента­новой кислоты (Iaa11);

(38) 3-({[3-(4-циклопропил-2-пиридинил)-5-этил-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Iaa12);

(39) 3-({[3-(4-циклопентил-2-пиридинил)-5-этил-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Iaa13);

(40) 3-({[(5R)-3-(4-циклопентил-2-пиридинил)-5-изопропил-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Iaa14);

(41) 3-({[3-(4-циклогексил-2-пиридинил)-5-этил-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксо-пентановой кислоты (Iaa15);

(42) 3-({[5-этил-3-(5,6,7,8-тетрагидро-1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Iaa16);

(43) 5-фтор-3-({[5-изопропил-3-(4-фенил-2-пиридинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксо­пентановой кислоты (Iaa17);

(44) (3S)-5-[(дифенилфосфорил)окси]-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил] карбонил}амино)-4-оксопентановой кислоты (Iaa18);

(45) (3S)-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксо-5-{[1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]окси}пентановой кислоты (Iaa19);

(46) (3S)-5-[(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил)окси]-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксопентановой кислоты (Iaa20);

(47) (3S)-5-(изобутирилокси)-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил} амино)-4-оксопентановой кислоты (Iaa21);

(48) (3S)-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксо-5-гексеновой кислоты (Iaa22);

(49) (3S)-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксо-5-(2-пиридинилокси)пентановой кислоты (Iaa23);

(50) (3S)-3-({[5-этил-3-(2-изопропилфенил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксо-5-(2-пириди­нилокси)пентановой кислоты (Iaa24);

(51) 2-{[(3S)-4-карбокси-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил} амино)-2-оксобутил]окси}-1-метилпиридиния трифторметансульфоната (Iaa25);

(52) 2-{[(3S)-4-карбокси-3-({[5-этил-3-(2-изопропилфенил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-2-оксобутил]окси}-1-метилпиридиния трифторметансульфоната (Iaa26);

(53) 3-({[3-(5-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)-5-изопропил-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Iaa27);

(54)

 3-({[3-(1,5-диметил-1Н-индол-2-ил)-5-изопропил-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-5-фтор-4-оксопентановой кислоты (Iaa28) и

(55)

 (3S)-5-фтор-3-({[(5R)-5-изопропил-3-(1-изохинолинил)-4,5-дигидро-5-изоксазолил]карбонил}амино)-4-оксопентановой кислоты (Iii-1).

наверх