(57) 1. Производные триазолопиримидина формулы
и его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, где
кольцо A представляет собой фенил;
R1 представляет собой водород или C1-6алкил;
X1 представляет собой прямую связь или -(CH2)n3-, причем n3 означает целое число, равное 1, 2 или 3;
R2 представляет собой C3-7циклоалкил; фенил; 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий N, который может быть замещен C1-6-алкоксикарбонилом; или радикал формулы
где -B-C- представляет собой бивалентный радикал формулы
| -CH2-CH2-CH2-;
| (b-1)
| | -X3-CH2-(CH2)n-X3-
| (b-4)
|
или
причем X3 представляет собой O или NR5;
n означает целое число, равное 1;
где указанный фенил, где возможно, может быть необязательно замещенным по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; C1-4алкила, необязательно замещенного по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, C1-4алкилокси, C1-4алкилкарбонила, C1-4алкилоксиC1-4алкилокси, NR6R7 или -C(=O)-NR6R7; полигалогенC1-6алкила; C1-6алкилокси, необязательно замещенного C1-4алкилокси; C1-6 алкилтио; арилтио; арилкарбонила; NR6R7; -C(=O)-NR6R7; -S(=O)n1-R8; или имидазолила, необязательно замещенного C1-4алкилом;
X2 представляет собой прямую связь; -NR1-; -O-(CH2)n3-; -C(=O)-; -C(=O)-NR5-(CH2)n3-; -(CH2)n3-; -S(=O)n1-NR5-(CH2)n3-NR5-;
R3 представляет собой насыщенный или ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из O, S или N, или ароматический 9-членный бициклический гетероцикл, содержащий два гетероатома, выбранных из O или N, где указанный заместитель R3, где возможно, может быть замещен галогеном; гидрокси; C1-6алкилом, оксогруппой или -NR6R7;
R4 представляет собой водород, нитро, карбоксил;
R5 представляет собой водород;
R6 и R7, каждый независимо, представляют собой водород; C1-6алкил; C1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный C1-4алкилокси; C1-6алкилоксикарбонил; C3-7циклоалкилкарбонил; циано; адамантанилкарбонил;
R8 представляет собой NR6R7;
n1 означает целое число, равное 2;
где арил представляет собой фенил или фенил, замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-6алкила, C3-7циклоалкила, C1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенC1-6алкила или полигалогенC1-6алкилокси.
2. Соединение по п.1, где
R2 представляет собой C3-7циклоалкил; фенил или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий N, который может быть замещен C1-6-алкоксикарбонилом; или радикал формулы
где -B-C- представляет собой бивалентный радикал формулы
| -CH2-CH2-CH2-;
| (b-1)
| | -X3-CH2-(CH2)n-Х3-,
| (b-4)
|
причем X3 представляет собой O или NR5; n означает число, равное 1;
где указанный фенил, где возможно, может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; C1-4алкила, необязательно замещенного по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, C1-4алкилокси, NR6R7 или -C(=O)-NR6R7; -S(=O)n1-R8; полигалогенC1-6алкила; C1-6алкилокси; C1-6алкилтио; NR6R7; -C(=O)-NR6R7;
X2 представляет собой прямую связь; -NR1-; -C(=O)-; (CH2)n3-;
R3 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из O, S или N, где указанный заместитель R3, где возможно, может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; гидрокси; C1-6алкила или -NR6R7; и в случае, когда R3 представляет собой насыщенный 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из O, S или N, указанный R3 может быть также замещен по крайней мере одной оксогруппой;
R5 представляет собой водород;
R6 и R7, каждый независимо, представляют собой водород, циано, C1-6алкилкарбонил, C1-4алкил;
R8 представляет собой NR6R7.
3. Соединение по п.1, где
кольцо A представляет собой фенил;
R1 представляет собой водород или C1-6алкил;
X1 представляет собой прямую связь или -(CH2)n3-;
R2 представляет собой C3-7циклоалкил, фенил, 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий N, который может быть замещен C1-6-алкоксикарбонилом; или радикал формулы
где -B-C- представляет собой бивалентный радикал формулы
| -CH2-CH2-CH2-;
| (b-1)
| | -X3-CH2-(CH2)n-X3-;
| (b-4)
| | -CH=N-X3-,
| (b-6)
|
причем X3 представляет собой O или NR5;
n означает целое число, равное 1;
где указанный фенил, где возможно, может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; полигалогенC1-6алкила; C1-6алкилокси, необязательно замещенного C1-4алкилокси; C1-6 алкилтио; NR6R7; -C(=O)NR6R7; -S(=O)n1-R8; имидазолила, необязательно замещенного C1-4алкилом; арилтио; арилкарбонила; или C1-4алкила, необязательно замещенного по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси, циано, C1-4алкилокси, C1-4алкилоксиC1-4алкилокси, NR6R7 или -C(=O)-NR6R7;
X2 представляет собой прямую связь; -NR1-; -O-(CH2)n3-; -C(=O)-; -C(=O)-NR5-(CH2)n3-; -(CH2)n3- или -S(=O)n1-NR5-(CH2)n3-NR5-;
R3 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из O, S или N, где указанный заместитель R3, где возможно, может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; гидрокси; C1-6алкила; или NR6R7; и в случае, когда R3 представляет собой насыщенный 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из O, S или N, указанный R3 может быть также замещен по крайней мере одной оксогруппой;
R4 представляет собой водород, нитро или карбоксил;
R5 представляет собой водород;
R6 и R7, каждый независимо, представляют собой водород; циано; C1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный C1-4алкилокси; C1-6алкилоксикарбонил; C3-7циклоалкилкарбонил; адамантанилкарбонил или C1-6 алкил;
R8 представляет собой NR6R7;
n1 означает целое число, равное 2;
арил представляет собой фенил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где
кольцо A представляет собой фенил;
R1 представляет собой водород;
X1 представляет собой прямую связь или -(CH2)n3-;
R2 представляет собой инданил; 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксанил; фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, при этом каждыйнезависимо выбран из C1-6алкилокси; галогена; полигалогенC1-6алкила; NR6R7; -S(=O)n1-R8; -C(=O)NR6R7; или C1-6алкила, который может быть необязательно замещен гидрокси, циано, C1-4алкилокси, C1-4алкилоксиC1-4алкилокси, NR6R7 или -C(=O)NR6R7; X2 представляет собой прямую связь; -NR1-, -O-(CH2)n3-, -C(=O)-, -C(=O)-NR5-(CH2)n3-; или -(CH2)n3-;
R3 представляет собой тетразолил; пиперазинил; имидазолил; оксазолил; пиримидинил; тиазолил; триазолил; пиридил; пиперидинил; пиразинил; пиразолил или морфолинил; и эти указанные кольца, представляющие собой R3, могут быть необязательно замещены одним заместителем, выбранным из C1-6алкила; NR6R7; гидрокси; галогена; и в случае когда R3 представляет собой насыщенную или частично насыщенную циклическую структуру, указанный R3 может быть также замещен по крайней мере одной оксогруппой;
R4 представляет собой водород;
R6 и R7, каждый независимо, представляют собой водород; циано; C1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный C1-4алкилокси; C1-6алкилоксикарбонил; C3-7циклоалкилкарбонил или C1-6алкил;
R8 представляет собой NR6R7.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где заместитель R3 связан с кольцом A в мета-положении относительно линкера NR1.
6. Соединение по любому из пп.1-4, где заместитель R3 связан с кольцом A в пара-положении относительно линкера NR1.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где заместитель R3 представляет собой необязательно замещенный насыщенный 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из O, S или N.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где X1 представляет собой прямую связь.
9. Соединение по любому из пп.1, 5-8, где R2 представляет собой C3-7циклоалкил; фенил; 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий N; или радикал формулы (а-1); где указанный фенил замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из полигалогенC1-6алкила, C1-6алкилокси, NR6R7; или C1-6алкила, замещенного NR6R7.
10. Соединение по любому из пп.1, 5, 6, 8 или 9, где R3 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из O, S или N, или 9-членный бициклический гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из O или N, где указанный заместитель R3 замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из C1-6алкила или NR6R7.
11. Соединение по любому из пп.1, 5-8 или 10, где R2 представляет собой C3-7циклоалкил; фенил; 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий N; или радикал формулы (а-1), где указанный фенил замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена; полигалогенC1-6алкила.
12. Соединение по п.1, выбранное из
и его фармацевтически приемлемой соли.
13. Соединение по п.1, выбранное из
и его фармацевтически приемлемой соли.
14. Применение соединения по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных GSK-3.
15. Применение соединения по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения диабета, болезни Альцгеймера и боли.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13.
17. Способ получения фармацевтической композиции по п.16, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 смешивают с фармацевтически приемлемым носителем с образованием однородной смеси.
18. Способ получения соединения по п.1, включающий циклизацию промежуточного соединения формулы (II) в присутствии нитритной соли, подходящего растворителя и подходящей кислоты
где кольцо A, R1-R4, X1 и X2 такие, как определено в п.1;
или, при желании, превращение соединений формулы (I) друг в друга, следуя известным в данной области преобразованиям, и, кроме того, при желании, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты путем обработки кислотой или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания обработкой основанием либо, наоборот, превращение формы аддитивной соли кислоты в свободное основание путем обработки щелочью или превращение аддитивной соли основания в свободную кислоту обработкой кислотой.
19. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего растворителя
где кольцо A, R1-R4, X1 и X2 такие, как определено в п.1;
или, при желании, превращение соединений формулы (I) друг в друга, следуя известным в данной области преобразованиям, и, кроме того, при желании, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты путем обработки кислотой или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания обработкой основанием либо, наоборот, превращение формы аддитивной соли кислоты в свободное основание путем обработки щелочью или превращение аддитивной соли основания в свободную кислоту обработкой кислотой.
| 
