(57) 1. Соединение формулы (I)
где R1 представляет собой H, C1-4алкил или R4R5N-(CO)-; каждый из R4 и R5 независимо представляет собой C1-5алкил;
R2 представляет собой H, F, Cl или C1-4алкил;
R3 представляет собой H или C1-4алкил, при условии, что когда R3 представляет собой C1-4алкил, тогда R2 представляет собой H;
Q представляет собой -C=O- или -(CH2)n-, где n=0, 1 или 2;
P=H, C1-7ацил или (C1-6алкокси)карбонил;
Z является замещенным или незамещенным и выбран из C3-7циклоалкила, фенила, 5- или 6-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, биарила, 9- или 10-членного конденсированного бициклила или конденсированного гетеробициклила, где указанный конденсированный гетеробициклил содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой H.
3. Соединение по п.1, где R2 представляет собой H, метил или этил.
4. Соединение по п.1, где Q представляет собой -(CH2)n- и n представляет собой 1 или 2.
5. Соединение по п.1, где Z является незамещенным или независимо замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкокси, фенокси, C1-4алкила, C3-6циклоалкила, галогена, гидрокси, циано, амино, C1-4алкилтио, C1-4алкилсульфонила, C1-4алкилсульфинила, C1-4аминоалкила, моно- и ди(C1-4алкил)амино, фенила, C1-4алкиламиносульфонила (SO2NHR), амино(C1-4алкилсульфонил) (NHSO2R), ди-C1-4 алкиламиносульфинила (SONHRR), C1-4алкиламидо (NHCOR), C1-4алкилкарбамидо (CONHR), 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О; и где заместитель(и) у Z могут быть дополнительно независимо замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкокси, C1-4алкила, галогена, гидрокси, циано, амино, моно- или ди(C1-4алкил)амино и C1-4алкилтио.
6. Соединение по п.1, где Z выбран из 4-замещенного фенила, 3,4-дизамещенного фенила, бензгидрила, замещенного или незамещенного тиофена, биарила, бензофуранила, дигидробензофуранила, 4-замещенного пиридила, бензо[b]тиенила, хроманила, бензотиофенила, инданила и нафтила.
7. Соединение по п.5, где Z является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из метокси, этокси, фтора, хлора, метила, этила, пропила, бутила и изопропила.
8. Соединение по п.1, где Z представляет собой бифенил, 4-(3-пиридил)фенил, 4-(2-тиенил)фенил, 4-(1H-пиразол-1-ил)фенил, 2-(5-фенил)тиофенил, (4-этил)фенил, (4-пропил)фенил, (4-метокси)фенил, дигидробензофуран-5-ил или дигидробензофуран-6-ил.
9. Соединение по п.1, где R1 представляет собой H и R2 представляет собой H, метил, этил, пропил или изопропил.
10. Соединение по п.1, где Q представляет собой -(CH2)n-; n представляет собой 1 или 2 и R2 представляет собой H, метил или этил.
11. Соединение по п.1, где P представляет собой H, C1-3ацил или (C1-3алкокси)карбонил.
12. Соединение по п.2, где R1 представляет собой H; R2 представляет собой H, метил или этил; Q представляет собой -(CH2)n- и n представляет собой 1 или 2; Z представляет собой 4-замещенный фенил, 3,4-дизамещенный фенил, бензгидрил, замещенный или незамещенный тиофен, биарил, бензофуранил, дигидробензофуранил, 4-замещенный пиридил, бензо[b]тиенил, хроманил, бензотиофенил, инданил и нафтил.
13. Соединение по п.1, где R1 представляет собой H; R2 представляет собой H, метил или этил; где Z представляет собой 4-замещенный фенил, 3,4-дизамещенный фенил, бензгидрил, замещенный или незамещенный тиофен, биарил, бензофуранил, дигидробензофуранил, 4-замещенный пиридил, бензо[b]тиенил, хроманил, бензотиофенил, инданил и нафтил и Z является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из метокси, этокси, фтора, хлора, метила, этила, пропила, бутила и изопропила.
14. Соединение по п.1, выбранное из
2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1H-индол-4-илокси}-b-D-глюкопиранозида;
2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1-метил-1H-индол-4-илокси}-b-D-глюкопиранозида;
2-{3-[2-(4-метоксифенил)этил]-1H-индол-4-илокси}-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этилбензил)-1H-индол-4-илокси]-6-О-метоксикарбонил-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этилбензил)-1H-индол-4-илокси]-6-O-этоксикарбонил-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этилбензил)-1H-индол-4-илокси]-6-O-гексаноил-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-метилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-(3-бифенил-4-илметил-1H-индол-4-илокси)-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этоксибензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-метилсульфанилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этилбензил)-6-метил-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-тиофен-3-илбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида и
2-[3-(4-пиридин-3-илбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида.
15. Соединение по п.1, выбранное из
2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1H-индол-4-илокси}-6-О-ацетил-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(2-бензо[1,3]диоксол-5-илэтил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-{3-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)этил]-1H-индол-4-илокси}-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(2-нафталин-2-илэтил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-{3-[2-(4-этоксифенил)этил]-1H-индол-4-илокси}-b-D-глюкопиранозида;
2-{3-[2-(4-метоксифанил)этил]-6-метил-1H-индол-4-илокси}-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(3-фтор-4-метилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-пропилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-изопропилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(2-фторбифенил-4-илметил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-метоксибензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(3-фтор-4-метоксибензил)-1H-индол-4-илокси]-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-феноксибензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-хлорбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-(3-нафталин-2-илметил-1H-индол-4-илокси)-b-D-глюкопиранозида и
2-[3-(4-этилбензил)-2-метил-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида.
16. Соединение по п.1, выбранное из
2-{3-[2-(4-этилфенил)этил]-1H-индол-4-илокси}-b-D-глюкопиранозида;
2-[1-диэтилкарбамоил-3-(4-метоксибензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-метоксибензил)-1-метил-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этилбензил)-1-изопропил-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-метил-2-тиенил-(1H-индол-4-илокси)]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этилбензоил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида и
2-[3-(4-метоксифенил-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида.
17. Соединение по п.1, выбранное из
2-[3-(4-циклопропилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-пиразол-1-илбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[6-хлор-3-(4-этилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этилбензил)-6-фтор-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(5-этилтиофен-2-илметил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(5-пропилтиофен-2-илметил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида и
2-[3-(5-фенилтиофен-2-илметил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида.
18. Соединение по п.1, выбранное из
2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1H-индол-4-илокси}-b-D-глюкопиранозида;
2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1-метил-1H-индол-4-илокси}-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(3-фтор-4-метилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-метилсульфанилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этилбензил)-6-метил-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-метилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этилбензил)-1H-индол-4-илокси]-6-O-метоксикарбонил-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этилбензил)-1H-индол-4-илокси]-6-O-этоксикарбонил-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-пропилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-тиофен-3-илбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-циклопропилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-пиразол-1-илбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида,
2-[6-хлор-3-(4-этилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этилбензил)-6-фтор-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(5-этилтиофен-2-илметил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида и
2-[3-(5-фенилтиофен-2-илметил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида.
19. Соединение по п.1, выбранное из
2-{3-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-1H-индол-4-илокси}-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этилбензил)-1H-индол-4-илокси]-b-D-глюкопиранозида;
2-[3-(4-этилбензил)-1H-индол-4-илокси]-6-O-этоксикарбонил-b-D-глюкопиранозида и
2-(3-(4-тиофен-3-илбензил)-1H-индол-4-илокси)-b-D-глюкопиранозида.
20. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по пп.1, 5, 6, 11, 12, 14-18 или 19.
21. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, выбранное из п.18 или 19.
22. Способ лечения диабета у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.18 или 19.
23. Способ по п.22, где указанный диабет представляет собой диабет типа II.
24. Способ снижения содержания глюкозы в сыворотке у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.18 или 19.
25. Способ лечения пониженной толерантности к глюкозе у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.18 или 19.
26. Способ лечения или ингибирования пониженной толерантности к глюкозе у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.18 или 19.
27. Способ снижения индекса массы тела, массы тела, процентного содержания жира в организме млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества фармацевтической композиции по п.18 или 19.
28. Способ по п.27, где указанное снижение индекса массы тела представляет собой способ лечения ожирения или состояния избыточной массы тела.
29. Способ лечения диабета или синдрома X либо связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, включающий:
(а) введение указанному субъекту совместно эффективного количества соединения формулы (I) и
(b) введение указанному субъекту совместно эффективного количества антидиабетического средства,
при этом указанное совместное введение осуществляют в любом порядке, и совместно эффективные количества обеспечивают желаемый терапевтический эффект.
30. Способ лечения диабета или синдрома X либо связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, включающий:
(a) введение указанному субъекту совместно эффективного количества соединения формулы (I) и
(b) введение указанному субъекту совместно эффективного количества второго антидиабетического средства,
при этом указанное совместное введение осуществляют в любом порядке, и совместно эффективные количества обеспечивают желаемый терапевтический эффект.
31. Способ по п.29 или 30, где диабет или синдром X либо связанные с ними симптомы или осложнения выбраны из IDDM, NIDDM, IGT, IFG, ожирения, нефропатии, невропатии, ретинопатии, атеросклероза, синдрома поликистоза яичников, гипертензии, ишемии, удара, заболевания сердца, синдрома раздраженной толстой кишки, воспаления и катаракты.
32. Способ по п.29 или 30, где диабет или синдром X либо связанные с ними симптомы или осложнения представляют собой IDDM.
33. Способ по п.29 или 30, где диабет или синдром X либо связанные с ними симптомы или осложнения представляют собой NIDDM.
34. Способ по п.29 или 30, где диабет или синдром X либо связанные с ними симптомы или осложнения представляют собой IGT или IFG.
35. Способ по п.29 или 30, дополнительно включающий введение указанному субъекту совместно эффективного количества третьего антидиабетического средства.
36. Способ по п.34, где третье антидиабетическое средство выбрано из:
(аа) инсулинов,
(bb) аналогов инсулина;
(cc) модуляторов секреции инсулина и
(dd) средств, усиливающих секрецию инсулина.
37. Способ по п.29 или 30, где соединение формулы (I) представляет собой ингибитор SGLT.
38. Способ по п.37, где соединение формулы (I) представляет собой ингибитор SGLT1.
39. Способ по п.37, где соединение формулы (I) представляет собой ингибитор SGLT2.
40. Способ по п.37, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I) или его изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или рацемическую смесь, сложный эфир, пролекарственную форму или фармацевтически приемлемую соль.
41. Способ по п.29 или 30, где совместно эффективное количество ингибитора SGLT составляет от около 10 до 1000 мг.
42. Способ по п.29 или 30, где совместно эффективное количество ингибитора SGLT представляет собой количество, достаточное для снижения уровня глюкозы в плазме после приема пищи.
43. Способ ингибирования начала развития диабета или синдрома X либо связанных с ними симптомов или осложнений у субъекта, включающий:
(a) введение указанному субъекту совместно эффективного количества соединения формулы (I) и
(b) введение указанному субъекту совместно эффективного количества второго антидиабетического средства,
при этом указанное совместное введение осуществляют в любом порядке, и совместно эффективные количества обеспечивают желаемый профилактический эффект.
44. Способ по п.43, где указанное начало развития представляет собой состояние от преддиабетического до NIDDM.
45. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), второе антидиабетическое средство и фармацевтически приемлемый носитель.
46. Способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение в одну композицию соединения формулы (I), второго антидиабетического средства и фармацевтически приемлемого носителя.
47. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание одного или нескольких соединений формулы (I) в сочетании со вторым антидиабетическим средством для получения лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из IDDM, NIDDM, IGT, IFG, ожирения, нефропатии, невропатии, ретинопатии, атеросклероза, синдрома поликистоза яичников, гипертензии, ишемии, удара, заболевания сердца, синдрома раздраженной толстой кишки, воспаления и катаракты.
48. Способ ингибирования развития преддиабетического состояния у субъекта до диабетического состояния, включающий:
(a) введение указанному субъекту совместно эффективного количества соединения формулы (I) и
(b) введение указанному субъекту совместно эффективного количества антидиабетического средства,
при этом указанное совместное введение осуществляют в любом порядке, и совместно эффективные количества обеспечивают желаемый эффект ингибирования.
49. Способ по п.48, где указанное состояние представляет собой IGT или IFG.
50. Способ по п.48, где указанное ингибирование развития преддиабетического состояния представляет собой предотвращение развития преддиабетического состояния до диабетического состояния.
51. Способ по п.48, где соединение формулы (I) представляет собой ингибитор SGLT.
52. Способ по п.48, где соединение формулы (I) необязательно содержит одну или несколько гидроксил- или диолзащитных групп или представляет собой оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или рацемическую смесь, сложный эфир, пролекарственную форму или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
| 
