(57) 1. Фармацевтическая композиция, содержащая сложный кладрибин-циклодекстриновый комплекс, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения, составленная в твердую пероральную лекарственную форму.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой комплекс насыщен кладрибином.
3. Композиция по п.1 или 2, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-b-циклодекстрином, гидроксипропил-g-циклодекстрином, случайным образом метилированным b-циклодекстрином, карбоксиметил-b-циклодекстрином или сульфобутил-b-циклодекстрином.
4. Композиция по п.1 или 2, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-b-циклодекстрином.
5. Композиция по п.1 или 2, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-g-циклодекстрином.
6. Композиция по любому из пп.1-3, в которой весовое отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину составляет от примерно от 1:10 до примерно 1:16.
7. Композиция по п.6, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-b-циклодекстрином.
8. Композиция по п.7, в которой весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-b-циклодекстрину составляет примерно 1:14.
9. Композиция по п.7, в которой весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-b-циклодекстрину составляет примерно 1:11.
10. Композиция по п.6, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-g-циклодекстрином.
11. Композиция по любому из пп.1-10, в которой примерное молярное отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину соответствует точке, находящейся на диаграмме фазовой растворимости для насыщенных комплексов кладрибина при варьирующих концентрациях циклодекстрина.
12. Композиция по любому из пп.1-11, в которой от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина находится в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находится в комплексе невключения (b).
13. Применение сложного кладрибин-циклодекстринового комплекса, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения, в твердой пероральной препаративной лекарственной форме для введения при лечении симптомов патологического состояния, поддающегося действию кладрибина.
14. Применение по п.13, где комплекс насыщен кладрибином.
15. Применение по п.13 или 14, где поддающееся действию кладрибина состояние выбрано из группы, состоящей из рассеянного склероза, ревматоидного артрита и лейкемии.
16. Применение по п.15, где поддающееся лечению кладрибином состояние является рассеянным склерозом.
17. Применение по пп.13,14,15 или 16, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-b-циклодекстрином, гидроксипропил-g-циклодекстрином, случайным образом метилированным b-циклодекстрином, карбоксиметил-b-циклодекстрином или сульфобутил-b-циклодекстрином.
18. Применение по любому из пп.13-17, где весовое отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину составляет от примерно 1:10 до примерно 1:16.
19. Применение по любому из пп.13-18, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-b-циклодекстрином.
20. Применение по п.19, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-b-циклодекстрину составляет примерно 1:14.
21. Применение по п.19, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-b-циклодекстрину составляет примерно 1:11.
22. Применение по любому из пп.13-18, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-g-циклодекстрином.
23. Применение по любому из пп.13-22, где от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина находится в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находится в комплексе невключения (b).
24. Применение сложного кладрибин-циклодекстринового комплекса, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения, в твердой пероральной препаративной лекарственной форме, для повышения биодоступности кладрибина при пероральном введении.
25. Применение по п.24, где комплекс насыщен кладрибином.
26. Применение по п.24 или 25, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-b-циклодекстрином, гидроксипропил-g-циклодекстрином, случайным образом метилированным b-циклодекстрином, карбоксиметил-b-циклодекстрином или сульфобутил-b-циклодекстрином.
27. Применение по любому из пп.24-26, где весовое отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину составляет от примерно 1:10 до примерно 1:16.
28. Применение по любому из пп.24-27, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-b-циклодекстрином.
29. Применение по п.28, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-b-циклодекстрину составляет примерно 1:14.
30. Применение по п.28, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-b-циклодекстрину составляет примерно 1:11.
31. Применение по любому из пп.24-27, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-g-циклодекстрином.
32. Применение по любому из пп.24-31, где от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина находятся в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находятся в комплексе невключения (b).
33. Сложный кладрибин-циклодекстриновый комплекс, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения.
34. Комплекс по п.33, насыщенный кладрибином.
35. Комплекс по п.33 или 34, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-b-циклодекстрином, гидроксипропил-g-циклодекстрином, случайным образом метилированным b-циклодекстрином, карбоксиметил-b-циклодекстрином или сульфобутил-b-циклодекстрином.
36. Комплекс по п.33 или 34, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-b-циклодекстрином.
37. Комплекс по п.33 или 34, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-g-циклодекстрином.
38. Комплекс по любому из пп.33-35, в котором весовое отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину составляет от примерно 1:10 до примерно 1:16.
39. Комплекс по п.38, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-b-циклодекстрином.
40. Комплекс по п.39, в котором весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-b-циклодекстрину составляет примерно 1:14.
41. Комплекс по п.39, в котором весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-b-циклодекстрину составляет примерно 1:11.
42. Комплекс по п.38, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-g-циклодекстрином.
43. Комплекс по любому из пп.33-42, в котором от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина находится в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находится в комплексе невключения (b).
44. Способ получения сложного кладрибин-циклодекстринового комплекса, который включает стадии:
(i) объединения кладрибина и аморфного циклодекстрина в воде при температуре от примерно 40 до примерно 80°C и поддержания указанной температуры в течение периода от примерно 6 до примерно 24 ч;
(ii) охлаждения полученного водного раствора до комнатной температуры; и
(iii) лиофилизации охлажденного раствора с получением аморфного продукта.
45. Способ по п.44, дополнительно включающий стадию фильтрования после стадии (ii).
46. Способ по п.44 или 45, в котором стадию (i) осуществляют при температуре от примерно 45 до примерно 60°C.
47. Способ по любому из пп.44-46, в котором стадию (i) осуществляют при температуре от примерно 45 до примерно 50°C.
48. Способ по п.46 или 47, в котором стадию (i) осуществляют при перемешивании.
49. Способ по п.48, в котором стадию (i) осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.
50. Способ по любому из пп.44-49, в котором стадию (ii) осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.
51. Способ по любому из пп.44-50, в котором стадия (iii) включает первоначальную стадию замораживания, на которой раствор охлаждают до температуры от примерно -40 до примерно -80°C и выдерживают при указанной температуре в течение периода от примерно 2 до примерно 4 ч.
52. Способ по п.51, в котором на стадии первоначального замораживания стадии (iii) раствор охлаждают до примерно -45°C.
53. Способ по любому из пп.44-52, в котором на стадии (i) вводят 12 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил-b-циклодекстрина.
54. Способ по любому из пп.44-52, в котором на стадии (i) вводят 16,35 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил-b-циклодекстрина.
55. Способ по п.53 или 54, в котором на стадии (i) вводят 825 об.ч. воды.
56. Способ по любому из пп.44-55, в котором стадия лиофилизации (iii) включает:
(a) стадию первоначального замораживания, на которой раствор для образования комплекса доводят до температуры от примерно -40 до примерно -80°C в течение примерно от 2 до 4 ч;
(b) стадию первичной сушки при примерно -25°С в течение приблизительно от 80 до 90 ч и
(c) стадию вторичной сушки при примерно 30°C в течение приблизительно от 15 до 20 ч.
57. Способ по п.56, в котором стадию (а) лиофилизации проводят при примерно -45°С в течение приблизительно 3-4 ч.
58. Способ по п.56 или 57, в котором стадию (b) лиофилизации проводят под давлением, равным примерно 100 мТорр.
59. Способ получения фармацевтической композиции в виде твердой пероральной лекарственной формы, включающий стадии:
(i) объединения кладрибина и аморфного циклодекстрина в воде при температуре от примерно 40 до примерно 80°С и поддержания указанной температуры в течение периода от примерно 6 до примерно 24 ч;
(ii) охлаждения полученного водного раствора до комнатной температуры;
(iii) лиофилизации охлажденного раствора с получением аморфного продукта и
(iv) получения из аморфного продукта твердой пероральной лекарственной формы.
60. Способ по п.59, который дополнительно включает стадию фильтрования после стадий (i) или (ii).
61. Способ по п.59 или 60, в котором стадию (i) данного способа осуществляют при температуре от примерно 45 до примерно 60°C.
62.Способ по любому из пп.59-61, в котором стадию (i) данного способа осуществляют при температуре от примерно 45 до примерно 50°C.
63. Способ по п.61 или 62, в котором стадию (i) данного способа осуществляют при перемешивании.
64. Способ по п.63, в котором стадию (i) способа осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.
65. Способ по любому из пп.59-64, в котором стадию (ii) данного способа осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.
66. Способ по любому из пп.59-65, в котором стадия (iii) включает стадию первоначального замораживания раствора, на которой раствор охлаждают до температуры от примерно -40 до примерно
-80°C и выдерживают при указанной температуре в течение периода от примерно 2 до примерно 4 ч.
67. Способ по п.66, в котором на стадии первоначального замораживания стадии (iii) раствор охлаждают до примерно -45°С.
68. Способ по любому из пп.59-67, в котором на стадии (i) данного способа вводят 12 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил-b-циклодекстрина.
69. Способ по любому из пп.59-67, в котором на стадии (i) данного способа вводят 16,35 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил-b-циклодекстрина.
70. Способ по п.68 или 69, в котором на стадии (i) данного способа вводят 825 об.ч. воды.
71. Способ по любому из пп.59-70, в котором стадия лиофилизации (iii) данного способа включает:
(а) стадию первоначального замораживания, на которой раствор комплексообразования доводят до температуры от примерно -40 до примерно -80°C в течение приблизительно 2-4 ч;
(b) стадию первичной сушки при примерно -25°С в течение приблизительно 80-90 ч и
(c) стадию вторичной сушки при примерно 30°C в течение приблизительно 15-20 ч.
72. Способ по п.71, в котором стадию (а) лиофилизации проводят при примерно -45°С в течение приблизительно 3-4 ч.
73. Способ по п.71 или 72, в котором стадию (b) лиофилизации проводят под давлением примерно 100 мТорр.
74. Способ по любому из пп.59-73, в котором стадия (iv) изготовления лекарственной формы данного способа включает смешивание комплекса со стеаратом магния и прессование таблеток.
75. Способ по п.74, в котором стеарат магния предварительно смешивают с порошком сорбита перед смешиванием с комплексом.
| 
